レボチロキシンを使用した甲状腺機能低下症患者の臨床検査診断の改善 (ANTICIPATE)

甲状腺機能低下症は甲状腺疾患であり、最も一般的な内分泌疾患の 1 つです。 甲状腺機能低下症患者は、循環および臓器レベルでの甲状腺ホルモン（TH）の不足を特徴とする甲状腺ホルモン欠乏症を患っており、通常は合成甲状腺ホルモン（L-T4またはレボチロキシン）で治療されます。 チロキシン (T4) はプロホルモンであり、甲状腺によって生成され、末梢組織で活性ホルモンのトリヨードチロニン (T3) に変換されます。 循環する T3 のわずかな割合 (20%) は甲状腺によって直接生成されます。 L-T4 治療は甲状腺機能低下症患者すべてに当てはまりますが、甲状腺機能低下症の病因は異なります。 ほとんどの患者は自己免疫疾患である原発性甲状腺機能低下症（橋本病）を患っていますが、中枢性甲状腺機能低下症、甲状腺癌による甲状腺全摘術後の甲状腺機能低下症、バセドウ病の治療による甲状腺機能低下症もよく見られます。

現在、L-T4 の治療効果を監視するために、血清中の甲状腺刺激ホルモン (TSH) および/または遊離 T4 (fT4) が測定されています。 TSH は、甲状腺による甲状腺ホルモンの産生を刺激するために下垂体で産生され、甲状腺ホルモンの状態をよく反映すると考えられている負のフィードバック ループにより生成されます。 TSH と fT4 の目標濃度は、甲状腺機能低下症の原因によって異なります。 橋本病の甲状腺機能低下症の患者では、治療をモニターするために TSH 濃度が測定され、基準範囲内の TSH レベルが追跡されます。 TSH は、甲状腺癌による甲状腺全摘術後の甲状腺機能低下症患者の治療をモニタリングするためにも測定されますが、このグループでは TSH の抑制が保証されます。 TSH 抑制の程度は、癌の種類と段階に基づいて決定されます。 バセドウ病の治療による甲状腺機能低下症の患者には、他の目標値が適用されます。 バセドウ病と診断されたばかりの患者は、甲状腺ホルモン補充（L-T4）を伴う甲状腺抑制療法を開始し、長期にわたるTSH抑制を示します。したがって、fT4 は最初は治療を監視するために使用されます。 TSH は、TSH が正常化し始めたときに治療を再度モニタリングするために使用されます。 それにもかかわらず、TSHはバセドウ病中に産生されるTSH受容体抗体により常にわずかに抑制されるため、追跡調査中にfT4濃度が依然として考慮されることを意味します。 最後に、中枢性甲状腺機能低下症患者の TSH 濃度を使用して治療をモニタリングすることは不可能です。これは、このグループでは fT4 濃度が主導的であることを意味します。 結論として、TSH は常に甲状腺機能の評価に使用できるわけではなく、その場合には fT4 も同様に評価されます。

L-T4 を使用している患者は、基準上限を超える fT4 値と、抑制されていないかわずかに抑制された TSH レベルの組み合わせを示す可能性があることが知られています。 これについて最も考えられる説明は 2 つあります。 第一に、甲状腺ホルモンは T4 を置き換えるだけの L-T4 によって補充されますが、甲状腺による活性甲状腺ホルモン T3 の産生は不足しており、患者は末梢での T4 の変換に依存しています。 文献によると、これらの患者は、正常な濃度、または若干低い T3 濃度を得るために、より高い L-T4 用量が必要であることが示されています。 TSHはT4ではなくT3の変化によって調節されており、fT3濃度が同時に増加しない場合、fT4濃度の増加に対する下垂体のフィードバックが欠如していることが明らかになりました。 第二に、以前の研究では、fT4 レベルは L-T4 摂取後 2 時間後から 4 時間までにピークに達し、次の投与量が摂取されるまで徐々に低下することが示されています。 場合によっては、このピークが基準間隔の上限を超えて増加することがあります。 このパターンは TSH レベルでは見られません。 前述の結果を見ると、健康な対照と比較して、L-T4 を使用している患者の fT4 レベルが高く、したがって甲状腺ホルモンの状態を適切に反映していないようです。

臨床現場では、甲状腺機能低下症患者の最大のグループは、前述のように TSH を測定することによって監視されます。 したがって、このような高い fT4 レベルが問題を引き起こすことはほとんどありません。 しかし、これらの高い fT4 レベルは、fT4 レベルによって治療が監視されている患者グループ（例: 中枢性甲状腺機能低下症）、不当な用量調整につながる可能性があります（L-T4の用量が低すぎることにつながります）。

遊離 T3 (fT3) 濃度は測定できますが、臨床現場ではほとんど使用されません。 以前は、イムノアッセイ技術を使用した fT3 測定は面倒なため、信頼性が低いと考えられていました。 しかし、現在使用されているイムノアッセイの品質は大幅に向上し、信頼性の高い fT3 イムノアッセイが利用できるようになりました。 さらに、fT4 とは対照的に、fT3 は L-T4 摂取後に変化しません。 したがって、fT3 は、TSH とともに L-T4 ユーザーの甲状腺ホルモンの状態を評価するための興味深いパラメーターである可能性があります。 さらに、文献では、fT3 と fT4 の比率が末梢変換の指標として調査する価値がある可能性があることが示唆されています。 fT3/fT4 比は、甲状腺機能正常対照と比較して L-T4 ユーザーでは低いと考えられているため、T4 がどの程度 T3 に変換されるかを評価するために使用できます。 低下は、体全体での甲状腺ホルモンの利用が不十分であることを示している可能性があります。

両方の甲状腺ホルモンの遊離画分（fT4 および fT3）を使用する前に、総 T4（TT4）および総 T3（TT3）としての甲状腺ホルモン マーカーを甲状腺ホルモン パラメーターとして使用しました。 従来の甲状腺ホルモンのバイオマーカーとしての地位を失いましたが、それでも一般的な甲状腺ホルモンの状態に関する関連情報を提供します。 T4 の分解により、逆 T3 (rT3) が形成されます。 この甲状腺ホルモンバイオマーカーは血清中で測定でき、非甲状腺疾患症候群（NTIS）の診断において重要であることがすでに証明されています。 ただし、L-T4 を使用している患者のバイオマーカーとしても役立つ可能性があります。 さらに、組織の甲状腺ホルモンの状態を評価し、末梢組織の甲状腺ホルモンの状態についてより良い洞察を提供するために、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）、アシルカルニチン、およびいくつかのアミノ酸など、いくつかのバイオマーカーが提案されています。 これらのバイオマーカーは、L-T4 を使用する患者において fT4 よりも適切なバイオマーカーとして直接提案されてはいませんが、この特定の患者グループにおけるそれらの寄与と関連性を評価することは興味深いでしょう。 脱ヨウ素酵素 (DIO1、DIO2、および DIO3) は、不活性 T4 から活性 T3 への変換、および甲状腺ホルモンの分解に大きく寄与します。 DIO 多型は一般集団によく見られ、L-T4 を使用する特定の患者の治療効果に影響を与える可能性があるため、考慮することは興味深いと考えられます。

前述したように、甲状腺ホルモンの状態を示す一部のバイオマーカーは、健康な対照と比較して正規分布のシフトを示します。 他のバイオマーカーが甲状腺の状態を示すのにどの程度寄与しているかを評価するには、健康な集団におけるこれらのバイオマーカーの正規分布を知る必要があります。 その後、L-T4 を使用した患者グループの結果を評価し、健康な対照の結果と比較することができます。 したがって、有効な結果を得るには、健全なコントロールを含める必要があります。

この研究の目的は、TSH を甲状腺ホルモンの状態（例: 中枢性甲状腺機能低下症）。 代わりに fT3 とそこから導出された fT3/fT4 比も考えられますが、TT4、TT3、rT3、SHBG、アシルカルニチン、およびいくつかのアミノ酸も同様に興味深いパラメーターになる可能性があります。 我々は、TSHに基づいて甲状腺機能が正常であると推定される甲状腺機能低下症の参加者を治療したという仮説を立てます（例：甲状腺機能低下症）。 橋本甲状腺機能低下症患者）でも、fT4 濃度が基準上限値を超えている場合は、fT3 レベルまたは fT3/fT4 比が基準範囲内であることが多くなります。 TSH は甲状腺ホルモンの状態を確実に反映すると考えられています。 したがって、TSH濃度が「正常」である健常対照および橋本病の甲状腺機能低下症患者における代替マーカーの濃度を使用して、TSHを甲状腺ホルモン状態の評価に使用できないL-T4を使用する患者の甲状腺ホルモン状態を予測することができる。 したがって、この研究の結果は、甲状腺ホルモン状態のモニタリングにTSHを使用できない中枢性甲状腺機能低下症患者の追跡調査に特に有益となるでしょう。

インフォームドコンセントが提供された後、研究への参加には 1 回の採血 (チューブ 3 本、20 mL) と 1 回のアンケート (ThyPRO-39) が必要となるため、この研究は横断的なデザインになります。 L-T4 を使用した甲状腺機能低下患者からの採血は、通常の採血と同時に行われます。 したがって、追加の採血は必要ありません。 健康な対照者は 1 回の採血を受けます。 すべてのデータは擬似匿名で保存されます。