Poprawa diagnostyki laboratoryjnej u pacjentów z niedoczynnością tarczycy stosujących lewotyroksynę (ANTICIPATE)

Niedoczynność tarczycy jest chorobą tarczycy i jedną z najczęstszych chorób endokrynologicznych. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy mają niedobór hormonu tarczycy charakteryzujący się niedoborem hormonu tarczycy (TH) w krążeniu i na poziomie narządów i zwykle leczeni są syntetyczną formą hormonu tarczycy (L-T4 lub lewotyroksyną). Tyroksyna (T4) jest prohormonem wytwarzanym przez tarczycę i przekształcanym w tkankach obwodowych w aktywny hormon trójjodotyroninę (T3). Niewielki procent (20%) krążącego T3 jest wytwarzany bezpośrednio przez tarczycę. Chociaż leczenie L-T4 dotyczy wszystkich pacjentów z niedoczynnością tarczycy, patogeneza niedoczynności tarczycy jest różna. Większość pacjentów cierpi na pierwotną niedoczynność tarczycy (choroba Hashimoto), która jest chorobą autoimmunologiczną, ale często spotyka się również niedoczynność ośrodkową, niedoczynność tarczycy po całkowitym usunięciu tarczycy z powodu raka tarczycy lub niedoczynność tarczycy w wyniku leczenia choroby Gravesa-Basedowa.

Obecnie w surowicy oznacza się hormon tyreotropowy (TSH) i/lub wolny T4 (fT4) w celu monitorowania skuteczności leczenia L-T4. TSH jest produkowane przez przysadkę mózgową w celu stymulacji produkcji hormonów tarczycy przez tarczycę, a ze względu na pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego jest uważane za dobre odzwierciedlenie stanu hormonów tarczycy. Docelowe stężenia TSH i fT4 różnią się w zależności od przyczyny niedoczynności tarczycy. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy typu Hashimoto wykonuje się pomiary stężeń TSH w celu monitorowania leczenia i utrzymuje się stężenia TSH w granicach przedziałów referencyjnych. TSH mierzy się również w celu monitorowania leczenia pacjentów z niedoczynnością tarczycy po całkowitym usunięciu tarczycy z powodu raka tarczycy, chociaż w tej grupie uzasadnione jest obniżone stężenie TSH. Stopień supresji TSH określa się na podstawie rodzaju i stadium raka. U pacjentów, u których w wyniku leczenia choroby Gravesa i Basedowa występuje niedoczynność tarczycy, obowiązują inne wartości docelowe. Pacjenci, u których właśnie zdiagnozowano chorobę Gravesa-Basedowa, rozpoczynają terapię supresyjną tarczycy wraz z suplementacją hormonu tarczycy (L-T4) i wykazują przedłużone obniżone TSH; dlatego fT4 jest początkowo wykorzystywane do monitorowania terapii. TSH wykorzystuje się do ponownego monitorowania leczenia, gdy TSH zacznie się normalizować. Niemniej jednak TSH zawsze powinno być nieznacznie obniżone ze względu na przeciwciała przeciwko receptorowi TSH wytwarzane podczas choroby Gravesa-Basedowa, co oznacza, że ​​podczas obserwacji nadal brane jest pod uwagę stężenie fT4. Wreszcie, u pacjentów z ośrodkową niedoczynnością tarczycy nie ma możliwości monitorowania leczenia na podstawie stężeń TSH, co oznacza, że ​​w tej grupie przoduje stężenie fT4. Podsumowując, nie zawsze TSH można wykorzystać do oceny czynności tarczycy, w tym przypadku ocenia się również fT4.

Wiadomo, że pacjenci stosujący L-T4 mogą wykazywać kombinację wartości fT4 powyżej górnej granicy referencyjnej i nieobniżonego lub tylko nieznacznie obniżonego poziomu TSH. Najbardziej prawdopodobne wyjaśnienie tego jest dwojakie. Po pierwsze, hormony tarczycy uzupełniane są przez L-T4, który jedynie zastępuje T4, podczas gdy produkcja aktywnego hormonu tarczycy T3 przez tarczycę jest niewystarczająca i pacjenci są uzależnieni od obwodowej konwersji T4. Literatura wykazała, że ​​ci pacjenci potrzebują wyższej dawki L-T4, aby uzyskać normalne lub nawet nieco niższe stężenie T3. TSH jest regulowane raczej przez zmiany T3 niż T4, co wyjaśnia brak sprzężenia zwrotnego przysadki mózgowej w przypadku zwiększonych stężeń fT4, jeśli stężenia fT3 nie zwiększają się jednocześnie. Po drugie, poprzednie badania wykazały, że stężenie fT4 osiąga szczyt od drugiej do czterech godzin po przyjęciu L-T4 i stopniowo spada aż do przyjęcia kolejnej dawki. Czasami pik ten wzrasta powyżej górnej granicy przedziału referencyjnego. Ten wzór nie jest widoczny dla poziomów TSH. Patrząc na powyższe wyniki, wydaje się, że stężenie fT4 jest wyższe u pacjentów stosujących L-T4 w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, co nie odzwierciedla odpowiednio poziomu hormonów tarczycy.

W praktyce klinicznej największą grupę pacjentów z niedoczynnością tarczycy monitoruje się mierząc TSH, jak wspomniano powyżej. Dlatego te wysokie poziomy fT4 rzadko będą powodować problemy. Jednakże te wysokie poziomy fT4 mogą mieć konsekwencje terapeutyczne w grupach pacjentów, w których terapię monitoruje się za pomocą poziomów fT4 (np. ośrodkowa niedoczynność tarczycy), co może prowadzić do nieuzasadnionego dostosowania dawki (prowadzącego do zbyt małej dawki L-T4).

Można mierzyć stężenie wolnej T3 (fT3), ale w praktyce klinicznej stosuje się je rzadko. Wcześniej pomiar fT3 technikami immunologicznymi był kłopotliwy i dlatego uznawany za niewiarygodny. Jednakże jakość obecnie stosowanego testu immunologicznego została znacznie poprawiona, co doprowadziło do dostępności wiarygodnych testów immunologicznych fT3. Ponadto, w przeciwieństwie do fT4, fT3 nie ulega zmianie po przyjęciu L-T4. W związku z tym fT3 może być interesującym parametrem do oceny poziomu hormonów tarczycy u osób stosujących L-T4 wraz z TSH. Ponadto literatura sugeruje, że warto zbadać stosunek fT3 do fT4 jako wskaźnik konwersji obwodowej. Uważa się, że stosunek fT3/fT4 jest niższy u osób stosujących L-T4 w porównaniu z grupą kontrolną w stanie eutyreozy, dlatego można go wykorzystać do oceny, w jakim stopniu T4 ulega konwersji do T3. Spadek może oznaczać niewystarczającą dostępność hormonu tarczycy w organizmie.

Jako parametry hormonów tarczycy wykorzystano markery hormonów tarczycy, takie jak całkowita T4 (TT4) i całkowita T3 (TT3), zanim można było wykorzystać wolne frakcje obu hormonów tarczycy (fT4 i fT3). Straciły popularność jako tradycyjne biomarkery hormonów tarczycy, ale nadal dostarczają istotnych informacji na temat ogólnego stanu hormonów tarczycy. Degradacja T4 skutkuje utworzeniem odwróconego T3 (rT3). Ten biomarker hormonu tarczycy można oznaczyć w surowicy i udowodniono już, że ma on znaczenie w diagnostyce zespołu chorób innych niż tarczyca (NTIS). Jednakże może być również przydatny jako biomarker u pacjentów stosujących L-T4. Ponadto zaproponowano kilka biomarkerów do oceny stanu hormonów tarczycy w tkankach i zapewnienia lepszego wglądu w stan hormonów tarczycy w tkankach obwodowych, takich jak globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), acylokarnityny i kilka aminokwasów. Chociaż te biomarkery nie są bezpośrednio proponowane jako lepsze biomarkery niż fT4 u pacjentów stosujących L-T4, interesująca będzie ocena ich wkładu i znaczenia w tej konkretnej grupie pacjentów. Dejodynazy (DIO1, DIO2 i DIO3) w znacznym stopniu przyczyniają się do konwersji nieaktywnego T4 do aktywnego T3 i degradacji hormonów tarczycy. Polimorfizmy DIO są powszechne w populacji ogólnej i mogą wpływać na skuteczność leczenia niektórych pacjentów stosujących L-T4, dlatego też mogą być interesujące i warte uwzględnienia.

Jak wspomniano wcześniej, niektóre biomarkery wskazujące poziom hormonów tarczycy wykazują przesunięty rozkład normalny w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. Aby ocenić, w jakim stopniu inne biomarkery przyczyniają się do wskazania stanu tarczycy, należy wiedzieć, jaki jest rozkład normalny tych biomarkerów w zdrowej populacji. Następnie można ocenić wyniki w grupach pacjentów stosujących L-T4 i porównać je z wynikami zdrowych kontroli. Dlatego też, aby uzyskać prawidłowe wyniki, należy uwzględnić zdrowe kontrole.

Celem pracy jest sprawdzenie, czy zastosowanie różnych dodatkowych markerów może poprawić diagnostykę laboratoryjną u pacjentów z niedoczynnością tarczycy otrzymujących L-T4, u których TSH nie można ocenić jako wskaźnika stężenia hormonów tarczycy (np. ośrodkowa niedoczynność tarczycy). Alternatywami może być fT3 i uzyskany stosunek fT3/fT4, ale TT4, TT3, rT3, SHBG, acylokarnityny i kilka aminokwasów również mogą być interesującymi parametrami. Stawiamy hipotezę, że osoby leczone z niedoczynnością tarczycy, u których na podstawie TSH zakłada się eutyreozę (np. pacjenci z niedoczynnością tarczycy Hashimoto), ale u których stężenie fT4 przekracza górną granicę normy, częściej będą mieli w przedziale referencyjnym poziom fT3 lub stosunek fT3/fT4. Uważa się, że TSH w sposób wiarygodny odzwierciedla stan hormonów tarczycy. Stężenia alternatywnych markerów u zdrowych osób z grupy kontrolnej i u pacjentów z niedoczynnością tarczycy Hashimoto z „normalnymi” stężeniami TSH można zatem wykorzystać do przewidywania statusu hormonów tarczycy u pacjentów stosujących L-T4, u których TSH nie można wykorzystać do oceny statusu hormonów tarczycy. Dlatego też wyniki tego badania będą szczególnie korzystne w obserwacji pacjentów z ośrodkową niedoczynnością tarczycy, u których TSH nie można wykorzystać do monitorowania stężenia hormonów tarczycy.

Po wyrażeniu świadomej zgody udział w badaniu obejmuje jednorazowe pobranie krwi (3 probówki, 20 ml) i wypełnienie jednego kwestionariusza (ThyPRO-39), dlatego badanie ma charakter przekrojowy. Pobieranie krwi od pacjentów z niedoczynnością tarczycy przy użyciu L-T4 odbywa się w tym samym czasie, co regularne pobieranie krwi. Dlatego nie jest konieczne dodatkowe pobieranie krwi. Zdrowe kontrole zostaną poddane jednokrotnemu pobraniu krwi. Wszystkie dane są przechowywane pseudoanonimowo.