Amélioration des diagnostics de laboratoire chez les patients hypothyroïdiens utilisant la lévothyroxine (ANTICIPATE)

L'hypothyroïdie est un trouble thyroïdien et l'un des troubles endocriniens les plus courants. Les patients hypothyroïdiens présentent un déficit en hormones thyroïdiennes caractérisé par un manque d'hormone thyroïdienne (TH) dans la circulation et au niveau des organes et sont normalement traités avec une forme synthétique d'hormone thyroïdienne (L-T4 ou lévothyroxine). La thyroxine (T4) est une prohormone produite par la glande thyroïde et convertie en triiodothyronine (T3), une hormone active dans les tissus périphériques. Un pourcentage mineur (20 %) du T3 circulant est directement produit par la glande thyroïde. Bien que le traitement par L-T4 concerne tous les patients souffrant d'hypothyroïdie, la pathogenèse de l'hypothyroïdie diffère. La plupart des patients souffrent d'hypothyroïdie primaire (maladie de Hashimoto), qui est une maladie auto-immune, mais on observe également une hypothyroïdie centrale, une hypothyroïdie après une thyroïdectomie totale due à un carcinome thyroïdien ou une hypothyroïdie due au traitement de la maladie de Basedow.

Actuellement, la thyréostimuline (TSH) et/ou la T4 libre (fT4) sont mesurées dans le sérum pour surveiller l'efficacité du traitement par la L-T4. La TSH est produite par l'hypophyse pour stimuler la production d'hormones thyroïdiennes par la glande thyroïde et, en raison de la boucle de rétroaction négative, elle est considérée comme un bon reflet du statut des hormones thyroïdiennes. Les concentrations cibles de TSH et de fT4 diffèrent selon la cause de l'hypothyroïdie. Chez les patients atteints d'hypothyroïdie de Hashimoto, les concentrations de TSH sont mesurées pour surveiller le traitement et les niveaux de TSH dans les intervalles de référence sont recherchés. La TSH est également mesurée pour surveiller le traitement des patients atteints d'hypothyroïdie après une thyroïdectomie totale due à un carcinome thyroïdien, bien qu'une suppression de la TSH soit justifiée dans ce groupe. L'étendue de la suppression de la TSH est déterminée en fonction du type et du stade du carcinome. Chez les patients souffrant d'hypothyroïdie en raison d'un traitement contre la maladie de Basedow, d'autres valeurs cibles s'appliquent. Les patients qui viennent de recevoir un diagnostic de maladie de Basedow commencent un traitement suppressif de la thyroïde associé à une supplémentation en hormones thyroïdiennes (L-T4) et présentent une suppression prolongée de la TSH ; par conséquent, fT4 est initialement utilisé pour surveiller le traitement. La TSH est utilisée pour surveiller à nouveau le traitement lorsque la TSH commence à se normaliser. Néanmoins, la TSH sera toujours légèrement supprimée en raison des anticorps contre les récepteurs de la TSH produits lors de la maladie de Basedow, ce qui signifie que la concentration de fT4 est toujours prise en compte lors du suivi. Enfin, il n'est pas possible de surveiller le traitement en utilisant les concentrations de TSH chez les patients atteints d'hypothyroïdie centrale, ce qui signifie que les concentrations de fT4 sont en tête dans ce groupe. En conclusion, la TSH ne peut pas toujours être utilisée pour évaluer la fonction thyroïdienne, auquel cas la fT4 est également évaluée.

On sait que les patients utilisant du L-T4 peuvent présenter une combinaison de valeurs de fT4 supérieures à la limite supérieure de référence et de taux de TSH non supprimés ou légèrement supprimés. L’explication la plus probable est double. Premièrement, les hormones thyroïdiennes sont complétées par le L-T4, qui remplace uniquement le T4, alors que la production de l'hormone thyroïdienne active T3 par la glande thyroïde fait défaut et que les patients dépendent de la conversion périphérique du T4. La littérature a montré que ces patients ont besoin d’une dose plus élevée de L-T4 pour obtenir une concentration normale, voire légèrement inférieure, de T3. La TSH est régulée par des modifications de T3 plutôt que de T4, clarifiant l'absence de rétroaction hypophysaire entraînant une augmentation des concentrations de fT4 si les concentrations de fT3 ne sont pas augmentées simultanément. Deuxièmement, des études antérieures ont montré que les niveaux de fT4 culminent deux à quatre heures après la prise de L-T4 et diminuent progressivement jusqu'à la prise de la dose suivante. Parfois, ce pic augmente au-dessus de la limite supérieure de l’intervalle de référence. Cette tendance n’est pas observée pour les niveaux de TSH. En examinant les résultats susmentionnés, il semble que les taux de fT4 soient plus élevés chez les patients utilisant du L-T4 que chez les témoins sains, ne reflétant donc pas de manière adéquate le statut des hormones thyroïdiennes.

En pratique clinique, le plus grand groupe de patients hypothyroïdiens est surveillé en mesurant la TSH comme mentionné ci-dessus. Par conséquent, ces niveaux élevés de fT4 ne poseront que rarement des problèmes. Cependant, ces taux élevés de fT4 peuvent avoir des conséquences thérapeutiques dans les groupes de patients pour lesquels le traitement est surveillé via les taux de fT4 (par ex. hypothyroïdie centrale), ce qui pourrait conduire à des ajustements posologiques injustifiés (conduisant à une dose trop faible de L-T4).

Les concentrations de T3 libre (fT3) peuvent être mesurées mais ne sont que rarement utilisées en pratique clinique. Auparavant, la mesure du fT3 à l’aide de techniques de dosage immunologique était difficile et donc considérée comme peu fiable. Cependant, la qualité du test immunologique actuellement utilisé a été considérablement améliorée, ce qui a permis la disponibilité de tests immunologiques fT3 fiables. De plus, contrairement au fT4, le fT3 n’est pas sujet à changement après l’apport de L-T4. Par conséquent, le fT3 pourrait être un paramètre intéressant pour évaluer le statut des hormones thyroïdiennes chez les utilisateurs de L-T4, ainsi que de TSH. En outre, la littérature suggère que le rapport entre fT3 et fT4 pourrait valoir la peine d'être étudié en tant qu'indicateur de conversion périphérique. On pense que le rapport fT3/fT4 est plus faible chez les utilisateurs de L-T4 que chez les témoins euthyroïdiens et pourrait donc être utilisé pour évaluer dans quelle mesure la T4 est convertie en T3. Une baisse pourrait signifier une disponibilité insuffisante des hormones thyroïdiennes dans tout le corps.

Les marqueurs des hormones thyroïdiennes tels que la T4 totale (TT4) et la T3 totale (TT3) ont été utilisés comme paramètres des hormones thyroïdiennes avant que les fractions libres des deux hormones thyroïdiennes (fT4 et fT3) puissent être utilisées. Ils ont perdu du terrain par rapport aux biomarqueurs traditionnels des hormones thyroïdiennes, mais fournissent toujours des informations pertinentes sur le statut général des hormones thyroïdiennes. La dégradation du T4 entraîne la formation du T3 inversé (rT3). Ce biomarqueur de l'hormone thyroïdienne peut être mesuré dans le sérum et s'est déjà révélé important dans le diagnostic du syndrome de maladie non thyroïdienne (NTIS). Cependant, il pourrait également être utile comme biomarqueur chez les patients utilisant le L-T4. En outre, plusieurs biomarqueurs ont été proposés pour évaluer le statut des hormones thyroïdiennes dans les tissus et pour mieux comprendre le statut des hormones thyroïdiennes dans les tissus périphériques, tels que la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), les acylcarnitines et plusieurs acides aminés. Bien que ces biomarqueurs ne soient pas directement proposés comme biomarqueurs mieux adaptés que le fT4 chez les patients utilisant le L-T4, il sera intéressant d'évaluer leur contribution et leur pertinence dans ce groupe spécifique de patients. Les désiodinases (DIO1, DIO2 et DIO3) contribuent grandement à la conversion de la T4 inactive en T3 active et à la dégradation des hormones thyroïdiennes. Les polymorphismes DIO sont fréquents dans la population générale et pourraient influencer l'efficacité du traitement de certains patients utilisant le L-T4 et pourraient donc être intéressants à prendre en compte.

Comme mentionné précédemment, certains biomarqueurs indiquant le statut des hormones thyroïdiennes présentent une distribution normale décalée par rapport aux témoins sains. Pour évaluer dans quelle mesure d’autres biomarqueurs contribuent à indiquer l’état de la thyroïde, il est nécessaire de connaître les distributions normales de ces biomarqueurs dans la population en bonne santé. Après cela, les résultats des groupes de patients utilisant le L-T4 peuvent être évalués et comparés aux résultats de témoins sains. Par conséquent, des contrôles sains doivent être inclus pour obtenir des résultats valides.

Le but de cette étude est de déterminer si une variété de marqueurs supplémentaires peuvent améliorer les diagnostics de laboratoire chez les patients atteints d'hypothyroïdie recevant du L-T4 chez lesquels la TSH ne peut pas être utilisée comme reflet du statut des hormones thyroïdiennes (par ex. hypothyroïdie centrale). Des alternatives pourraient être fT3 et le rapport fT3/fT4 dérivé, mais TT4, TT3, rT3, SHBG, les acylcarnitines et plusieurs acides aminés pourraient également être des paramètres intéressants. Nous émettons l'hypothèse que les participants hypothyroïdiens traités qui sont supposés euthyroïdiens sur la base de la TSH (par ex. les patients atteints d'hypothyroïdie de Hashimoto) mais dont les concentrations de fT4 sont supérieures à la limite supérieure de référence auront plus souvent un niveau de fT3 ou un rapport fT3/fT4 dans l'intervalle de référence. La TSH est considérée comme reflétant de manière fiable le statut des hormones thyroïdiennes. Les concentrations de marqueurs alternatifs chez des témoins sains et des patients atteints d'hypothyroïdie de Hashimoto avec des concentrations « normales » de TSH peuvent donc être utilisées pour prédire le statut en hormones thyroïdiennes chez les patients utilisant le L-T4 chez lesquels la TSH ne peut pas être utilisée pour évaluer le statut en hormones thyroïdiennes. Par conséquent, les résultats de cette étude bénéficieront particulièrement au suivi des patients atteints d'hypothyroïdie centrale chez lesquels la TSH ne peut pas être utilisée pour surveiller le statut des hormones thyroïdiennes.

Après consentement éclairé, la participation à l'étude implique une seule prise de sang (3 tubes, 20 ml) et un seul questionnaire (ThyPRO-39), l'étude est donc de conception transversale. La prise de sang des patients hypothyroïdiens utilisant le L-T4 est effectuée en même temps que la prise de sang régulière. Par conséquent, aucune prise de sang supplémentaire n’est nécessaire. Les contrôles sains subiront un prélèvement sanguin. Toutes les données sont stockées de manière pseudo-anonyme.