Melhoria do diagnóstico laboratorial em pacientes com hipotireoidismo em uso de levotiroxina (ANTICIPATE)

O hipotireoidismo é um distúrbio da tireoide e um dos distúrbios endócrinos mais comuns. Pacientes com hipotireoidismo apresentam deficiência de hormônio tireoidiano caracterizada por falta de hormônio tireoidiano (TH) na circulação e no nível dos órgãos e normalmente são tratados com uma forma sintética de hormônio tireoidiano (L-T4 ou levotiroxina). A tiroxina (T4) é um pró-hormônio produzido pela glândula tireóide e convertido no hormônio ativo triiodotironina (T3) nos tecidos periféricos. Uma pequena porcentagem (20%) do T3 circulante é produzida diretamente pela glândula tireóide. Embora o tratamento com L-T4 seja responsável por todos os pacientes com hipotireoidismo, a patogênese do hipotireoidismo difere. A maioria dos pacientes sofre de hipotireoidismo primário (doença de Hashimoto), que é um distúrbio autoimune, mas também hipotireoidismo central, hipotireoidismo após tireoidectomia total devido a carcinoma de tireoide ou hipotireoidismo devido à terapia da doença de Graves são comumente observados.

Atualmente, o hormônio estimulador da tireoide (TSH) e/ou T4 livre (fT4) são medidos no soro para monitorar a eficácia do tratamento de L-T4. O TSH é produzido pela hipófise para estimular a produção de hormônios tireoidianos pela glândula tireoide e devido ao ciclo de feedback negativo considerado um bom reflexo do status dos hormônios tireoidianos. As concentrações alvo de TSH e fT4 diferem dependendo da causa do hipotireoidismo. Em pacientes com hipotireoidismo de Hashimoto, as concentrações de TSH são medidas para monitorar o tratamento e os níveis de TSH dentro dos intervalos de referência são monitorados. O TSH também é medido para monitorar o tratamento em pacientes com hipotireoidismo após tireoidectomia total devido a carcinoma de tireoide, embora um TSH suprimido seja garantido neste grupo. A extensão da supressão do TSH é determinada com base no tipo e estágio do carcinoma. Em pacientes com hipotireoidismo devido ao tratamento da doença de Graves, aplicam-se outros valores-alvo. Pacientes recém-diagnosticados com doença de Graves iniciam terapia supressora da tireoide juntamente com suplementação de hormônio tireoidiano (L-T4) e apresentam TSH suprimido prolongado; portanto, o fT4 é inicialmente usado para monitorar a terapia. O TSH é usado para monitorar o tratamento novamente quando o TSH começa a normalizar. No entanto, o TSH estará sempre ligeiramente suprimido devido aos anticorpos do receptor de TSH produzidos durante a doença de Graves, o que significa que a concentração de fT4 ainda é levada em consideração durante o acompanhamento. Finalmente, não é possível monitorar o tratamento utilizando as concentrações de TSH em pacientes com hipotireoidismo central, o que significa que as concentrações de fT4 são líderes neste grupo. Concluindo, o TSH nem sempre pode ser usado para avaliar a função tireoidiana, casos em que o fT4 também é avaliado.

Sabe-se que pacientes em uso de L-T4 podem apresentar uma combinação de valores de fT4 acima do limite superior de referência e níveis de TSH não suprimidos ou apenas ligeiramente suprimidos. A explicação mais provável para isso é dupla. Primeiro, os hormônios tireoidianos são suplementados por L-T4, que apenas substitui o T4, enquanto a produção do hormônio tireoidiano ativo T3 pela glândula tireoide está ausente e os pacientes dependem da conversão periférica de T4. A literatura mostrou que esses pacientes necessitam de uma dosagem maior de L-T4 para obter uma concentração normal ou até um pouco menor de T3. O TSH é regulado por alterações no T3 e não no T4, esclarecendo a falta de feedback hipofisário para o aumento das concentrações de fT4 se as concentrações de fT3 não forem aumentadas simultaneamente. Em segundo lugar, estudos anteriores mostraram que os níveis de fT4 atingem o pico duas a quatro horas após a ingestão de L-T4 e diminuem gradualmente até a próxima dose ser tomada. Às vezes, esse pico aumenta acima do limite superior do intervalo de referência. Este padrão não é observado para os níveis de TSH. Olhando para os resultados acima mencionados, parece que os níveis de fT4 são mais elevados em pacientes que utilizam L-T4 em comparação com controlos saudáveis, não reflectindo assim adequadamente o estado hormonal da tiróide.

Na prática clínica, o maior grupo de pacientes com hipotireoidismo é monitorado pela dosagem do TSH conforme mencionado acima. Portanto, estes níveis elevados de fT4 raramente causarão problemas. No entanto, estes níveis elevados de fT4 podem ter consequências no tratamento em grupos de pacientes em que a terapia é monitorizada através dos níveis de fT4 (por exemplo, hipotiroidismo central), o que pode levar a ajustes injustificados da dose (levando a uma dose demasiado baixa de L-T4).

As concentrações de T3 livre (fT3) podem ser medidas, mas raramente são utilizadas na prática clínica. Anteriormente, a medição do fT3 utilizando técnicas de imunoensaio era problemática e, portanto, considerada não confiável. No entanto, a qualidade do imunoensaio actualmente utilizado foi substancialmente melhorada, resultando na disponibilidade de imunoensaios fT3 fiáveis. Além disso, em contraste com o fT4, o fT3 não está sujeito a alterações após a ingestão de L-T4. Consequentemente, o fT3 pode ser um parâmetro interessante para avaliar o status hormonal da tireoide em usuários de L-T4 juntamente com o TSH. Além disso, a literatura sugeriu que a relação entre fT3 e fT4 pode valer a pena ser investigada como um indicador de conversão periférica. Acredita-se que a relação fT3/fT4 seja menor em usuários de L-T4 em comparação com controles eutireoidianos e poderia, portanto, ser usada para avaliar até que ponto o T4 é convertido em T3. Um declínio pode representar disponibilidade insuficiente de hormônio tireoidiano em todo o corpo.

Marcadores de hormônio tireoidiano como T4 total (TT4) e T3 total (TT3) foram utilizados como parâmetros de hormônio tireoidiano antes que as frações livres de ambos os hormônios tireoidianos (fT4 e fT3) pudessem ser utilizadas. Eles perderam terreno como biomarcadores tradicionais do hormônio tireoidiano, mas ainda fornecem informações relevantes sobre o status geral do hormônio tireoidiano. A degradação do T4 resulta na formação de T3 reverso (rT3). Este biomarcador do hormônio tireoidiano pode ser medido no soro e já provou ser significativo no diagnóstico da síndrome de doença não tireoidiana (NTIS). No entanto, também pode ser útil como biomarcador em pacientes em uso de L-T4. Além disso, vários biomarcadores foram propostos para avaliar o status hormonal da tireoide nos tecidos e fornecer uma melhor visão do status do hormônio tireoidiano nos tecidos periféricos, como a globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG), acilcarnitinas e vários aminoácidos. Embora estes biomarcadores não sejam diretamente propostos como biomarcadores mais adequados do que o fT4 em pacientes em uso de L-T4, será interessante avaliar a sua contribuição e relevância neste grupo específico de pacientes. As deiodinases (DIO1, DIO2 e DIO3) contribuem grandemente para a conversão do T4 inativo em T3 ativo e para a degradação dos hormônios tireoidianos. Os polimorfismos de DIO são comuns na população em geral e podem influenciar a eficácia do tratamento de certos pacientes em uso de L-T4 e podem, portanto, ser interessantes de serem considerados.

Como mencionado anteriormente, alguns biomarcadores que indicam o estado hormonal da tiróide mostram uma distribuição normal alterada em comparação com controlos saudáveis. Para avaliar até que ponto outros biomarcadores contribuem para indicar o estado da tiróide, é necessário saber quais são as distribuições normais destes biomarcadores na população saudável. Depois disso, os resultados em grupos de pacientes que utilizam L-T4 podem ser avaliados e comparados com resultados de controles saudáveis. Portanto, controles saudáveis ​​devem ser incluídos para obter resultados válidos.

O objetivo deste estudo é investigar se uma variedade de marcadores adicionais podem melhorar o diagnóstico laboratorial em pacientes com hipotireoidismo recebendo L-T4 nos quais o TSH não pode ser usado como um reflexo do status hormonal da tireoide (por exemplo, hipotireoidismo central). As alternativas poderiam ser fT3 e a razão fT3/fT4 derivada, mas TT4, TT3, rT3, SHBG, acilcarnitinas e vários aminoácidos também podem ser parâmetros interessantes. Nossa hipótese é que os participantes tratados com hipotireoidismo e considerados eutireoidianos com base no TSH (por exemplo, pacientes com hipotireoidismo de Hashimoto), mas têm concentrações de fT4 acima do limite superior de referência, terão mais frequentemente um nível de fT3 ou uma relação fT3/fT4 dentro do intervalo de referência. Considera-se que o TSH reflete de forma confiável o status do hormônio tireoidiano. Concentrações de marcadores alternativos em controles saudáveis ​​e pacientes com hipotireoidismo de Hashimoto com concentrações “normais” de TSH podem, portanto, ser usadas para prever o status do hormônio tireoidiano em pacientes em uso de L-T4 nos quais o TSH não pode ser usado para avaliar o status do hormônio tireoidiano. Portanto, os resultados deste estudo beneficiarão particularmente o acompanhamento de pacientes com hipotireoidismo central nos quais o TSH não pode ser usado para monitorar o status hormonal da tireoide.

Após o consentimento informado, a participação no estudo envolve uma única coleta de sangue (3 tubos, 20 mL) e um único questionário (ThyPRO-39), sendo o estudo, portanto, de desenho transversal. A coleta de sangue de pacientes com hipotireoidismo usando L-T4 é realizada ao mesmo tempo que a coleta de sangue normal. Portanto, nenhuma coleta extra de sangue é necessária. Os controles saudáveis ​​​​serão submetidos a uma coleta de sangue. Todos os dados são armazenados de forma pseudo-anônima.