Laboratoriodiagnostiikan parantaminen levotyroksiinia käyttävillä hypotyreoosipotilailla (ANTICIPATE)

Kilpirauhasen vajaatoiminta on kilpirauhasen vajaatoiminta ja yksi yleisimmistä endokriinisistä häiriöistä. Kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla on kilpirauhashormonin puutos, jolle on ominaista kilpirauhashormonin (TH) puute verenkierrossa ja elinten tasolla, ja heitä hoidetaan tavallisesti kilpirauhashormonin synteettisellä muodolla (L-T4 tai levotyroksiinilla). Tyroksiini (T4) on prohormoni, jota kilpirauhanen tuottaa ja joka muunnetaan perifeerisissä kudoksissa aktiiviseksi hormoniksi trijodityroniiniksi (T3). Pieni prosenttiosuus (20 %) kiertävästä T3:sta on suoraan kilpirauhasen tuottamaa. Vaikka L-T4-hoito koskee kaikkia kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavia potilaita, kilpirauhasen vajaatoiminnan patogeneesi vaihtelee. Useimmat potilaat kärsivät primaarisesta kilpirauhasen vajaatoiminnasta (Hashimoton tauti), joka on autoimmuunisairaus, mutta myös sentraalista hypotyreoosia, kilpirauhasen vajaatoimintaa kilpirauhasen karsinoomasta johtuvan täydellisen kilpirauhasen poiston jälkeen tai Gravesin taudin hoidosta johtuvaa kilpirauhasen vajaatoimintaa.

Tällä hetkellä kilpirauhasta stimuloivaa hormonia (TSH) ja/tai vapaata T4:ää (fT4) mitataan seerumista L-T4:n hoidon tehokkuuden seuraamiseksi. Aivolisäke tuottaa TSH:ta stimuloimaan kilpirauhashormonien tuotantoa kilpirauhasessa, ja negatiivisen palautesilmukan vuoksi sitä pidetään hyvänä heijastuksena kilpirauhashormonien tilasta. TSH:n ja fT4:n tavoitepitoisuudet vaihtelevat kilpirauhasen vajaatoiminnan syystä. Potilailla, joilla on Hashimoton kilpirauhasen vajaatoiminta, TSH-pitoisuudet mitataan hoidon seuraamiseksi ja TSH-tasoja tavoitellaan viitevälien sisällä. TSH:ta mitataan myös kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidon seuraamiseksi kilpirauhaskarsinoomasta johtuvan täydellisen kilpirauhasen poiston jälkeen, vaikkakin estynyt TSH on tässä ryhmässä perusteltu. TSH-suppression laajuus määräytyy karsinooman tyypin ja vaiheen perusteella. Gravesin taudin hoidon vuoksi kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastaville potilaille sovelletaan muita tavoitearvoja. Potilaat, joilla on juuri diagnosoitu Gravesin tauti, aloittavat kilpirauhasta suppressiivisella hoidolla yhdessä kilpirauhashormonilisän kanssa (L-T4) ja heillä on pitkittynyt suppressoitunut TSH; siksi fT4:ää käytetään aluksi hoidon seurantaan. TSH:ta käytetään hoidon seurantaan, kun TSH alkaa normalisoitua. Siitä huolimatta TSH:ta tulee aina hieman suppressoida Gravesin taudin aikana muodostuvien TSH-reseptorivasta-aineiden vuoksi, mikä tarkoittaa, että fT4-pitoisuus huomioidaan edelleen seurannassa. Lopuksi, hoitoa ei ole mahdollista seurata TSH-pitoisuuksilla potilailla, joilla on keskushermoston hypotyreoosi, mikä tarkoittaa, että fT4-pitoisuudet ovat tässä ryhmässä johtavat. Yhteenvetona voidaan todeta, että TSH:ta ei aina voida käyttää kilpirauhasen toiminnan arvioimiseen, jolloin myös fT4 arvioidaan.

Tiedetään, että L-T4:ää käyttävät potilaat voivat osoittaa yhdistelmän fT4-arvoja, jotka ylittävät yläreferenssirajan, ja ei-suppressoituneita tai vain vähän alentuneita TSH-tasoja. Todennäköisin selitys tälle on kaksijakoinen. Ensinnäkin kilpirauhashormoneja täydennetään L-T4:llä, joka korvaa vain T4:n, kun taas kilpirauhasen aktiivisen kilpirauhashormonin T3 tuotanto puuttuu ja potilaat ovat riippuvaisia ​​T4:n perifeerisestä konversiosta. Kirjallisuus osoitti, että nämä potilaat tarvitsevat suuremman L-T4-annoksen saavuttaakseen normaalin tai jopa hieman alhaisemman T3-pitoisuuden. TSH:ta säätelevät T3:n muutokset T4:n sijaan, mikä selventää aivolisäkkeen palautteen puutetta lisääntyneisiin fT4-pitoisuuksiin, jos fT3-pitoisuuksia ei lisätä samanaikaisesti. Toiseksi, aiemmat tutkimukset osoittivat, että fT4-tasot saavuttavat huippunsa kahteen neljään tuntiin asti L-T4:n nauttimisen jälkeen ja laskevat vähitellen seuraavaan annokseen asti. Joskus tämä huippu nousee vertailuvälin ylärajan yläpuolelle. Tätä kuviota ei nähdä TSH-tasoilla. Edellä mainittuja tuloksia tarkasteltaessa näyttää siltä, ​​että fT4-tasot ovat korkeammat L-T4:ää käyttävillä potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin, joten ne eivät heijasta riittävästi kilpirauhashormonien tilaa.

Kliinisessä käytännössä suurinta kilpirauhasen vajaatoimintapotilaiden ryhmää seurataan TSH-mittauksella, kuten edellä mainittiin. Siksi nämä korkeat fT4-tasot aiheuttavat vain harvoin ongelmia. Näillä korkeilla fT4-tasoilla voi kuitenkin olla hoitovaikutuksia potilasryhmissä, joissa hoitoa seurataan fT4-tasojen avulla (esim. keskuskilpirauhasen vajaatoiminta), mikä voi johtaa tarpeettomiin annoksen muutoksiin (jolloin L-T4:n annos on liian pieni).

Vapaan T3:n (fT3) pitoisuudet voidaan mitata, mutta niitä käytetään vain harvoin kliinisessä käytännössä. Aiemmin fT3-mittaus immunomääritystekniikoilla oli hankala ja siksi sitä pidettiin epäluotettavana. Nykyisin käytetyn immunomäärityksen laatu on kuitenkin parantunut huomattavasti, mikä on johtanut luotettavien fT3-immunomääritysten saatavuuteen. Lisäksi, toisin kuin fT4, fT3 ei muutu L-T4:n saannin jälkeen. Näin ollen fT3 voi olla mielenkiintoinen parametri kilpirauhashormonien tilan arvioinnissa L-T4-käyttäjillä yhdessä TSH:n kanssa. Lisäksi kirjallisuus ehdotti, että fT3:n ja fT4:n välinen suhde voisi olla tutkimisen arvoinen perifeerisen konversion indikaattorina. FT3/fT4-suhteen uskotaan olevan alhaisempi L-T4-käyttäjillä verrattuna eutyreoosikontrolliin, ja siksi sitä voitaisiin käyttää arvioimaan, missä määrin T4 muuttuu T3:ksi. Väheneminen saattaa tarkoittaa kilpirauhashormonin riittämätöntä saatavuutta koko kehossa.

Kilpirauhashormonimarkkereita kokonais-T4 (TT4) ja kokonais-T3 (TT3) käytettiin kilpirauhashormoniparametreina ennen kuin molempien kilpirauhashormonien (fT4 ja fT3) vapaita fraktioita voitiin käyttää. Ne menettivät jalansijaa perinteisinä kilpirauhashormonien biomarkkereina, mutta tarjoavat silti relevanttia tietoa yleisestä kilpirauhashormonien tilasta. T4:n hajoaminen johtaa käänteisen T3:n (rT3) muodostumiseen. Tämä kilpirauhashormonin biomarkkeri voidaan mitata seerumista, ja se on jo osoittautunut merkitykselliseksi muun kuin kilpirauhasen sairauden oireyhtymän (NTIS) diagnosoinnissa. Se voi kuitenkin olla hyödyllinen myös biomarkkerina potilailla, jotka käyttävät L-T4:ää. Lisäksi on ehdotettu useita biomarkkereita kudosten kilpirauhashormonien tilan arvioimiseksi ja paremman käsityksen saamiseksi kilpirauhashormonien tilasta perifeerisissä kudoksissa, kuten sukupuolihormoneja sitova globuliini (SHBG), asyylikarnitiinit ja useat aminohapot. Vaikka näitä biomarkkereita ei suoraan ehdoteta fT4:ää paremmiksi biomarkkereiksi L-T4:ää käyttäville potilaille, on mielenkiintoista arvioida niiden panosta ja merkitystä tässä potilasryhmässä. Dejodinaasit (DIO1, DIO2 ja DIO3) myötävaikuttavat suuresti inaktiivisen T4:n muuttumiseen aktiiviseksi T3:ksi ja kilpirauhashormonien hajoamiseen. DIO-polymorfismit ovat yleisiä väestössä ja saattavat vaikuttaa tiettyjen L-T4:ää käyttävien potilaiden hoidon tehokkuuteen, joten ne voisivat olla mielenkiintoisia ottaa huomioon.

Kuten aiemmin mainittiin, jotkin kilpirauhashormonin tilaa osoittavat biomarkkerit osoittavat siirtyneen normaalijakauman verrattuna terveisiin kontrolleihin. Sen arvioimiseksi, missä määrin muut biomarkkerit vaikuttavat kilpirauhasen tilan osoittamiseen, on tarpeen tietää, mikä näiden biomarkkerien normaalijakauma on terveessä väestössä. Tämän jälkeen L-T4:ää käyttävien potilasryhmien tuloksia voidaan arvioida ja verrata terveiden kontrollien tuloksiin. Siksi terveet kontrollit on sisällytettävä pätevien tulosten saamiseksi.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, voivatko erilaiset lisämarkkerit parantaa laboratoriodiagnostiikkaa L-T4-hoitoa saavilla kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla TSH:ta ei voida käyttää kilpirauhashormonitilan heijastuksena (esim. sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta). Vaihtoehtoina voisivat olla fT3 ja johdettu fT3/fT4-suhde, mutta TT4, TT3, rT3, SHBG, asyylikarnitiinit ja useat aminohapot voivat myös olla mielenkiintoisia parametreja. Oletamme, että hoidetut kilpirauhasen vajaatoiminta osallistujat, joiden oletetaan olevan eutyreoosi TSH:n perusteella (esim. potilaat, joilla on Hashimoton kilpirauhasen vajaatoiminta), mutta joiden fT4-pitoisuus ylittää yläreferenssirajan, fT3-taso tai fT3/fT4-suhde on useammin viitevälin sisällä. TSH:n katsotaan heijastavan kilpirauhashormonin tilaa luotettavasti. Vaihtoehtoisten merkkiaineiden pitoisuuksia terveillä verrokeilla ja potilailla, joilla on Hashimoton kilpirauhasen vajaatoiminta ja "normaalit" TSH-pitoisuudet, voidaan siten käyttää kilpirauhashormonitason ennustamiseen L-T4:ää käyttävillä potilailla, joilla TSH:ta ei voida käyttää kilpirauhashormonitilan arvioimiseen. Siksi tämän tutkimuksen tulokset ovat erityisen hyödyllisiä sellaisten potilaiden seurannassa, joilla on keskushermoston hypotyreoosi ja joiden TSH:ta ei voida käyttää kilpirauhashormonien tilan seurantaan.

Kun tietoinen suostumus on annettu, tutkimukseen osallistuminen edellyttää yhden verikokeen (3 putkea, 20 ml) ja yhden kyselylomakkeen (ThyPRO-39), joten tutkimus on poikkileikkaussuunnitelma. Verenotto L-T4:ää käyttäviltä kilpirauhasen vajaatoimintapotilailta otetaan samaan aikaan tavallisen verenoton kanssa. Siksi ylimääräistä verenottoa ei tarvita. Terveille kontrolleille tehdään yksi verenotto. Kaikki tiedot tallennetaan pseudo-anonyymisti.