Forbedring af laboratoriediagnostik hos hypothyroidpatienter, der bruger levothyroxin (ANTICIPATE)

Hypothyroidisme er en skjoldbruskkirtellidelse og en af ​​de mest almindelige endokrine lidelser. Hypothyreoideapatienter har en thyreoideahormonmangel karakteriseret ved mangel på thyreoideahormon (TH) i kredsløbet og på organniveau og behandles normalt med en syntetisk form af thyreoideahormon (L-T4 eller levothyroxin). Thyroxin (T4) er et prohormon, der produceres af skjoldbruskkirtlen og omdannes til det aktive hormon triiodothyronin (T3) i perifere væv. En mindre procentdel (20%) af cirkulerende T3 produceres direkte af skjoldbruskkirtlen. Selvom L-T4-behandling tegner sig for alle patienter med hypothyroidisme, er patogenesen af ​​hypothyroidisme forskellig. De fleste patienter lider af primær hypothyroidisme (Hashimoto's sygdom), som er en autoimmun lidelse, men også central hypothyroidisme, hypothyroidisme efter total thyreoidektomi på grund af thyreoideacarcinom eller hypothyroidisme på grund af behandling af Graves' sygdom ses almindeligvis.

I øjeblikket måles thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) og/eller fri T4 (fT4) i serum for at overvåge behandlingseffektiviteten af ​​L-T4. TSH produceres af hypofysen for at stimulere produktionen af ​​skjoldbruskkirtelhormoner i skjoldbruskkirtlen og på grund af den negative feedback-loop betragtes som en god afspejling af thyreoideahormonstatus. Målkoncentrationer af TSH og fT4 varierer afhængigt af årsagen til hypothyroidisme. Hos patienter med Hashimotos hypothyroidisme måles TSH-koncentrationer for at overvåge behandlingen, og TSH-niveauer inden for referenceintervallerne følges. TSH måles også for at overvåge behandling hos patienter med hypothyroidisme efter total thyreoidektomi på grund af thyreoideacarcinom, selvom en undertrykt TSH er berettiget i denne gruppe. Omfanget af TSH-undertrykkelse bestemmes ud fra typen og stadiet af karcinomet. Hos patienter, som er hypothyroid på grund af behandling af Graves' sygdom, gælder andre målværdier. Patienter, der netop er diagnosticeret med Graves' sygdom, starter med thyreoidea-undertrykkende behandling sammen med thyreoideahormontilskud (L-T4) og viser en langvarig undertrykt TSH; derfor bruges fT4 i første omgang til at overvåge behandlingen. TSH bruges til at overvåge behandlingen igen, når TSH begynder at normaliseres. Ikke desto mindre skal TSH altid være svagt undertrykt på grund af de TSH-receptorantistoffer, der produceres under Graves' sygdom, hvilket betyder, at fT4-koncentrationen stadig tages i betragtning under opfølgningen. Endelig er det ikke muligt at monitorere behandlingen ved at bruge TSH-koncentrationer hos patienter med central hypothyroidisme, hvilket betyder, at fT4-koncentrationer er førende i denne gruppe. Afslutningsvis kan TSH ikke altid bruges til at vurdere skjoldbruskkirtelfunktionen, i hvilke tilfælde fT4 også vurderes.

Det er kendt, at patienter, der bruger L-T4, kan vise en kombination af fT4-værdier over den øvre referencegrænse og ikke-undertrykte eller kun let undertrykte TSH-niveauer. Den mest sandsynlige forklaring på dette er todelt. For det første suppleres skjoldbruskkirtelhormonerne med L-T4, som kun erstatter T4, hvorimod produktionen af ​​det aktive skjoldbruskkirtelhormon T3 i skjoldbruskkirtlen mangler, og patienterne er afhængige af perifer omdannelse af T4. Litteratur viste, at disse patienter har brug for en højere L-T4-dosis for at opnå en normal, eller endda noget lavere, koncentration af T3. TSH reguleres af ændringer i T3 snarere end T4, hvilket tydeliggør manglen på hypofysefeedback til øgede fT4-koncentrationer, hvis fT3-koncentrationer ikke øges samtidigt. For det andet viste tidligere undersøgelser, at fT4-niveauer topper to til fire timer efter L-T4-indtagelse og falder gradvist, indtil den næste dosis tages. Nogle gange stiger denne top over den øvre grænse for referenceintervallet. Dette mønster ses ikke for TSH-niveauer. Ser man på førnævnte resultater, ser det ud til, at fT4-niveauer er højere hos patienter, der bruger L-T4 sammenlignet med raske kontroller, hvilket således ikke afspejler thyreoideahormonstatus tilstrækkeligt.

I klinisk praksis overvåges den største gruppe af hypothyreoideapatienter ved at måle TSH som nævnt ovenfor. Derfor vil disse høje fT4-niveauer kun sjældent give problemer. Disse høje fT4-niveauer kan dog have behandlingskonsekvenser i patientgrupper, hvor behandlingen overvåges via fT4-niveauer (f. central hypothyroidisme), hvilket kan føre til uberettigede dosisjusteringer (fører til en for lav dosis af L-T4).

Frit T3 (fT3) koncentrationer kan måles, men anvendes kun sjældent i klinisk praksis. Tidligere var fT3-målingen ved hjælp af immunoassay-teknikker besværlig og blev derfor betragtet som upålidelig. Kvaliteten af ​​det i øjeblikket anvendte immunoassay er imidlertid blevet væsentligt forbedret, hvilket resulterer i tilgængeligheden af ​​pålidelige fT3 immunoassays. Ydermere, i modsætning til fT4, er fT3 ikke genstand for ændringer efter L-T4 indtagelse. Følgelig kan fT3 være en interessant parameter til at vurdere thyreoideahormonstatus hos L-T4-brugere sammen med TSH. Derudover antydede litteraturen, at forholdet mellem fT3 og fT4 kunne være værd at undersøge som en indikator for perifer konvertering. fT3/fT4-forholdet menes at være lavere hos L-T4-brugere sammenlignet med euthyroid-kontroller og kan derfor bruges til at evaluere, i hvilket omfang T4 omdannes til T3. Et fald kan repræsentere utilstrækkelig tilgængelighed af skjoldbruskkirtelhormon i hele kroppen.

Skjoldbruskkirtelhormonmarkører som total T4 (TT4) og total T3 (TT3) blev brugt som thyreoideahormonparametre, før de frie fraktioner af begge thyreoideahormoner (fT4 og fT3) kunne anvendes. De mistede terræn som traditionelle biomarkører for skjoldbruskkirtelhormoner, men giver stadig relevant information om generel thyreoideahormonstatus. Nedbrydning af T4 resulterer i dannelsen af ​​omvendt T3 (rT3). Denne biomarkør for thyreoideahormon kan måles i serum og har allerede vist sig at være af betydning ved diagnosticering af non-thyroidal illness syndrome (NTIS). Det kan dog også være nyttigt som biomarkør hos patienter, der bruger L-T4. Endvidere er flere biomarkører blevet foreslået for at evaluere vævs thyreoideahormonstatus og give en bedre indsigt i thyreoideahormonstatus i perifere væv, såsom kønshormonbindende globulin (SHBG), acylcarnitiner og flere aminosyrer. Selvom disse biomarkører ikke direkte foreslås som bedre egnede biomarkører end fT4 hos patienter, der bruger L-T4, vil det være interessant at vurdere deres bidrag og relevans i denne specifikke patientgruppe. Deiodinaser (DIO1, DIO2 og DIO3) bidrager i høj grad til omdannelsen af ​​inaktivt T4 til aktivt T3 og til nedbrydningen af ​​skjoldbruskkirtelhormoner. DIO-polymorfismer er almindelige i den generelle befolkning og kan påvirke behandlingseffektiviteten af ​​visse patienter, der bruger L-T4, og kan derfor være interessant at tage højde for.

Som tidligere nævnt viser nogle biomarkører, der indikerer thyreoideahormonstatus, en forskudt normalfordeling sammenlignet med raske kontroller. For at vurdere, i hvilket omfang andre biomarkører bidrager til at indikere skjoldbruskkirtelstatus, er det nødvendigt at vide, hvad normalfordelingen af ​​disse biomarkører er i den raske befolkning. Derefter kan resultater i patientgrupper, der anvender L-T4, vurderes og sammenlignes med resultater fra raske kontroller. Derfor skal sunde kontroller inkluderes for at opnå valide resultater.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om en række yderligere markører kan forbedre laboratoriediagnostik hos patienter med hypothyroidisme, der modtager L-T4, hos hvem TSH ikke kan bruges som en afspejling af thyreoideahormonstatus (f. central hypothyroidisme). Alternativer kunne være fT3 og det afledte fT3/fT4-forhold, men TT4, TT3, rT3, SHBG, acylcarnitiner og flere aminosyrer kan også være interessante parametre. Vi antager, at behandlede hypothyreoideadeltagere, som antages euthyreoidea baseret på TSH (f.eks. patienter med Hashimotos hypothyroidisme), men har fT4-koncentrationer over den øvre referencegrænse, vil oftere have et fT3-niveau eller et fT3/fT4-forhold inden for referenceintervallet. TSH anses for at afspejle thyreoideahormonstatus pålideligt. Koncentrationer af alternative markører i raske kontroller og patienter med Hashimotos hypothyroidisme med 'normale' TSH-koncentrationer kan således bruges til at forudsige thyreoideahormonstatus hos patienter, der bruger L-T4, hos hvem TSH ikke kan bruges til at vurdere thyreoideahormonstatus. Derfor vil resultaterne af denne undersøgelse især gavne opfølgningen af ​​patienter med central hypothyroidisme, hos hvem TSH ikke kan bruges til at overvåge thyreoideahormonstatus.

Efter at informeret samtykke er givet, indebærer deltagelse i undersøgelsen en enkelt blodprøvetagning (3 rør, 20 ml) og et enkelt spørgeskema (ThyPRO-39), undersøgelsen er således af tværsnitsdesign. Blodtagning fra hypothyreoideapatienter, der bruger L-T4, udføres samtidig med almindelig blodprøvetagning. Derfor er det ikke nødvendigt at tage ekstra blod. Sunde kontroller vil gennemgå én blodudtagning. Alle data gemmes pseudo-anonymt.