Усовершенствование лабораторной диагностики у больных гипотиреозом с применением левотироксина (ANTICIPATE)

Гипотиреоз – заболевание щитовидной железы и одно из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. Пациенты с гипотиреозом имеют дефицит гормонов щитовидной железы, характеризующийся нехваткой гормона щитовидной железы (ТГ) в кровообращении и на уровне органов, и их обычно лечат синтетической формой гормона щитовидной железы (L-T4 или левотироксина). Тироксин (Т4) — прогормон, вырабатываемый щитовидной железой и превращающийся в активный гормон трийодтиронин (Т3) в периферических тканях. Незначительный процент (20%) циркулирующего Т3 вырабатывается непосредственно щитовидной железой. Хотя лечение L-T4 применяется у всех пациентов с гипотиреозом, патогенез гипотиреоза различается. Большинство пациентов страдают от первичного гипотиреоза (болезни Хашимото), который является аутоиммунным заболеванием, но также часто наблюдаются центральный гипотиреоз, гипотиреоз после тотальной тиреоидэктомии из-за рака щитовидной железы или гипотиреоз из-за терапии болезни Грейвса.

В настоящее время уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и/или свободного Т4 (fT4) измеряют в сыворотке для мониторинга эффективности лечения L-T4. ТТГ вырабатывается гипофизом для стимуляции выработки гормонов щитовидной железы щитовидной железой и благодаря петле отрицательной обратной связи считается хорошим отражением статуса гормонов щитовидной железы. Целевые концентрации ТТГ и свТ4 различаются в зависимости от причины гипотиреоза. У пациентов с гипотиреозом Хашимото измеряют концентрацию ТТГ для мониторинга лечения и поддерживают уровни ТТГ в пределах референтных интервалов. ТТГ измеряют для мониторинга лечения у пациентов с гипотиреозом после тотальной тиреоидэктомии по поводу рака щитовидной железы, хотя в этой группе оправдано подавление ТТГ. Степень подавления ТТГ определяется в зависимости от типа и стадии карциномы. У пациентов с гипотиреозом вследствие терапии болезни Грейвса применяются другие целевые значения. Пациенты, у которых только что диагностирована болезнь Грейвса, начинают с супрессивной терапии щитовидной железы вместе с добавками гормонов щитовидной железы (L-T4) и демонстрируют длительное подавление ТТГ; поэтому fT4 первоначально используется для мониторинга терапии. ТТГ снова используется для мониторинга лечения, когда ТТГ начинает нормализоваться. Тем не менее, ТТГ всегда должен быть слегка подавлен из-за антител к рецептору ТТГ, вырабатываемых во время болезни Грейвса, что означает, что концентрация fT4 по-прежнему учитывается во время наблюдения. Наконец, у пациентов с центральным гипотиреозом невозможно контролировать лечение по концентрации ТТГ, а значит, в этой группе лидируют концентрации свТ4. В заключение, ТТГ не всегда можно использовать для оценки функции щитовидной железы, в этом случае также оценивается свТ4.

Известно, что у пациентов, использующих L-T4, может наблюдаться сочетание значений fT4 выше верхнего референтного предела и неподавленных или лишь незначительно сниженных уровней ТТГ. Наиболее вероятное объяснение этому двоякое. Во-первых, гормоны щитовидной железы дополняются L-T4, который только заменяет T4, тогда как выработка активного гормона T3 щитовидной железой отсутствует, и пациенты зависят от периферической конверсии T4. Литература показала, что этим пациентам необходима более высокая дозировка L-T4 для достижения нормальной или даже несколько более низкой концентрации T3. ТТГ регулируется изменениями Т3, а не Т4, что поясняет отсутствие обратной связи гипофиза на повышение концентрации свТ4, если концентрации свТ3 не повышаются одновременно. Во-вторых, предыдущие исследования показали, что уровни fT4 достигают пика через два-четыре часа после приема L-T4 и постепенно снижаются до приема следующей дозы. Иногда этот пик превышает верхнюю границу референтного интервала. Эта закономерность не наблюдается для уровней ТТГ. Глядя на вышеупомянутые результаты, кажется, что уровни fT4 выше у пациентов, принимающих L-T4, по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, что не отражает адекватно гормональный статус щитовидной железы.

В клинической практике наибольшая группа пациентов с гипотиреозом контролируется путем измерения ТТГ, как упоминалось выше. Следовательно, эти высокие уровни fT4 лишь в редких случаях вызывают проблемы. Однако эти высокие уровни fT4 могут иметь последствия для лечения в группах пациентов, где терапию контролируют по уровням fT4 (например, центральный гипотиреоз), что может привести к необоснованной корректировке дозы (что приводит к слишком низкой дозе L-T4).

Концентрацию свободного Т3 (fT3) можно измерить, но в клинической практике они используются лишь изредка. Ранее измерение fT3 с помощью методов иммуноанализа было затруднительным и поэтому считалось ненадежным. Однако качество используемого в настоящее время иммуноанализа существенно улучшилось, что привело к появлению надежных иммуноанализов fT3. Кроме того, в отличие от fT4, fT3 не изменяется после приема L-T4. Следовательно, fT3 может быть интересным параметром для оценки статуса гормонов щитовидной железы у пользователей L-T4 наряду с ТТГ. Кроме того, в литературе предполагается, что соотношение между fT3 и fT4 может быть целесообразным исследовать как индикатор периферической конверсии. Считается, что соотношение fT3/fT4 ниже у пользователей L-T4 по сравнению с контрольной эутиреоидной группой и, следовательно, может использоваться для оценки того, в какой степени T4 превращается в T3. Снижение может означать недостаточную доступность гормонов щитовидной железы во всем организме.

Маркеры гормонов щитовидной железы, такие как общий Т4 (ТТ4) и общий Т3 (ТТ3), использовались в качестве параметров гормонов щитовидной железы до того, как можно было использовать свободные фракции обоих гормонов щитовидной железы (fT4 и fT3). Они утратили свои позиции в качестве традиционных биомаркеров гормонов щитовидной железы, но по-прежнему предоставляют актуальную информацию об общем статусе гормонов щитовидной железы. Деградация Т4 приводит к образованию обращенного Т3 (rT3). Этот биомаркер гормона щитовидной железы можно измерить в сыворотке крови, и уже доказано, что он имеет значение для диагностики синдрома нетироидного заболевания (NTIS). Однако он также может быть полезен в качестве биомаркера у пациентов, использующих L-T4. Кроме того, было предложено несколько биомаркеров для оценки статуса гормонов щитовидной железы в тканях и для лучшего понимания статуса гормонов щитовидной железы в периферических тканях, таких как глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), ацилкарнитины и некоторые аминокислоты. Хотя эти биомаркеры напрямую не предлагаются как более подходящие биомаркеры, чем fT4, у пациентов, использующих L-T4, будет интересно оценить их вклад и актуальность в этой конкретной группе пациентов. Дейодиназы (ДИО1, ДИО2 и ДИО3) в значительной степени способствуют превращению неактивного Т4 в активный Т3 и распаду гормонов щитовидной железы. Полиморфизмы DIO распространены в общей популяции и могут влиять на эффективность лечения некоторых пациентов, использующих L-T4, и, таким образом, их может быть интересно принять во внимание.

Как упоминалось ранее, некоторые биомаркеры, указывающие на статус гормонов щитовидной железы, демонстрируют смещение нормального распределения по сравнению со здоровым контролем. Чтобы оценить, в какой степени другие биомаркеры способствуют определению статуса щитовидной железы, необходимо знать, каково нормальное распределение этих биомаркеров среди здорового населения. После этого можно оценить результаты в группах пациентов, использующих L-T4, и сравнить их с результатами здоровых людей. Следовательно, для получения достоверных результатов необходимо включить здоровый контроль.

Целью данного исследования является изучение того, могут ли различные дополнительные маркеры улучшить лабораторную диагностику у пациентов с гипотиреозом, получающих L-T4, у которых ТТГ не может использоваться как отражение статуса гормонов щитовидной железы (например, центральный гипотиреоз). Альтернативой может быть fT3 и полученное соотношение fT3/fT4, но интересными параметрами также могут быть TT4, TT3, rT3, SHBG, ацилкарнитины и некоторые аминокислоты. Мы предполагаем, что пролеченные участники с гипотиреозом, у которых предполагается эутиреоид на основании ТТГ (например, пациенты с гипотиреозом Хашимото), но имеющие концентрацию свТ4 выше верхнего референтного предела, чаще имеют уровень свТ3 или соотношение свТ3/фТ4 в пределах референсного интервала. Считается, что ТТГ надежно отражает статус гормонов щитовидной железы. Таким образом, концентрации альтернативных маркеров у здоровых людей из контрольной группы и пациентов с гипотиреозом Хашимото с «нормальными» концентрациями ТТГ могут быть использованы для прогнозирования статуса гормонов щитовидной железы у пациентов, использующих L-T4, у которых ТТГ не может быть использован для оценки статуса гормонов щитовидной железы. Таким образом, результаты этого исследования будут особенно полезны для наблюдения за пациентами с центральным гипотиреозом, у которых ТТГ не может быть использован для мониторинга статуса гормонов щитовидной железы.

После предоставления информированного согласия участие в исследовании предполагает один забор крови (3 пробирки по 20 мл) и один опросник (ThyPRO-39), таким образом, исследование имеет перекрестный дизайн. Забор крови у пациентов с гипотиреозом с использованием L-T4 проводится одновременно с обычным забором крови. Поэтому дополнительный забор крови не требуется. Здоровые контрольные животные подвергнутся одному забору крови. Все данные хранятся псевдоанонимно.