Miglioramento della diagnostica di laboratorio nei pazienti ipotiroidei che utilizzano levotiroxina (ANTICIPATE)

L’ipotiroidismo è un disturbo della tiroide e uno dei disturbi endocrini più comuni. I pazienti ipotiroidei presentano un deficit di ormone tiroideo caratterizzato da una carenza di ormone tiroideo (TH) in circolo e a livello degli organi e vengono normalmente trattati con una forma sintetica dell'ormone tiroideo (L-T4 o levotiroxina). La tiroxina (T4) è un proormone, prodotto dalla ghiandola tiroidea e convertito nell'ormone attivo triiodotironina (T3) nei tessuti periferici. Una percentuale minore (20%) della T3 circolante è prodotta direttamente dalla ghiandola tiroidea. Sebbene il trattamento con L-T4 sia applicabile a tutti i pazienti con ipotiroidismo, la patogenesi dell’ipotiroidismo è diversa. La maggior parte dei pazienti soffre di ipotiroidismo primario (malattia di Hashimoto), che è una malattia autoimmune, ma sono comunemente riscontrati anche ipotiroidismo centrale, ipotiroidismo dopo tiroidectomia totale dovuto a carcinoma della tiroide o ipotiroidismo dovuto alla terapia della malattia di Graves.

Attualmente, l’ormone stimolante la tiroide (TSH) e/o la T4 libera (fT4) vengono misurati nel siero per monitorare l’efficacia del trattamento con L-T4. Il TSH è prodotto dall'ipofisi per stimolare la produzione di ormoni tiroidei da parte della ghiandola tiroidea e grazie al circuito di feedback negativo è considerato un buon riflesso dello stato dell'ormone tiroideo. Le concentrazioni target di TSH e fT4 differiscono a seconda della causa dell'ipotiroidismo. Nei pazienti affetti da ipotiroidismo di Hashimoto, vengono misurate le concentrazioni di TSH per monitorare il trattamento e vengono perseguiti livelli di TSH entro gli intervalli di riferimento. Il TSH viene misurato anche per monitorare il trattamento nei pazienti con ipotiroidismo dopo tiroidectomia totale dovuta a carcinoma della tiroide, sebbene in questo gruppo sia giustificata una soppressione del TSH. L'entità della soppressione del TSH è determinata in base al tipo e allo stadio del carcinoma. Nei pazienti ipotiroidei dovuti alla terapia del morbo di Graves si applicano altri valori target. I pazienti a cui è stata appena diagnosticata la malattia di Graves iniziano una terapia soppressiva della tiroide insieme alla supplementazione di ormone tiroideo (L-T4) e mostrano un TSH soppresso per un periodo prolungato; pertanto, fT4 viene inizialmente utilizzato per monitorare la terapia. Il TSH viene utilizzato per monitorare nuovamente il trattamento quando il TSH inizia a normalizzarsi. Tuttavia, il TSH deve essere sempre leggermente soppresso a causa degli anticorpi del recettore del TSH prodotti durante la malattia di Graves, il che significa che la concentrazione di fT4 viene ancora presa in considerazione durante il follow-up. Infine, non è possibile monitorare il trattamento utilizzando le concentrazioni di TSH in pazienti con ipotiroidismo centrale, il che significa che le concentrazioni di fT4 sono in testa in questo gruppo. In conclusione, il TSH non può sempre essere utilizzato per valutare la funzione tiroidea, nei quali casi viene valutato anche il fT4.

È noto che i pazienti che utilizzano L-T4 possono mostrare una combinazione di valori di fT4 superiori al limite di riferimento superiore e livelli di TSH non soppressi o solo leggermente soppressi. La spiegazione più probabile per questo è duplice. Innanzitutto gli ormoni tiroidei vengono integrati da L-T4, che sostituisce soltanto T4, mentre manca la produzione dell'ormone tiroideo attivo T3 da parte della ghiandola tiroidea e i pazienti dipendono dalla conversione periferica di T4. La letteratura ha dimostrato che questi pazienti necessitano di un dosaggio di L-T4 più elevato per ottenere una concentrazione di T3 normale, o anche leggermente inferiore. Il TSH è regolato da variazioni di T3 piuttosto che di T4, evidenziando la mancanza di feedback ipofisario all'aumento delle concentrazioni di fT4 se le concentrazioni di fT3 non vengono aumentate simultaneamente. In secondo luogo, studi precedenti hanno dimostrato che i livelli di fT4 raggiungono il picco da due a quattro ore dopo l’assunzione di L-T4 e diminuiscono gradualmente fino all’assunzione del dosaggio successivo. Talvolta questo picco supera il limite superiore dell'intervallo di riferimento. Questo modello non è visto per i livelli di TSH. Considerando i risultati sopra menzionati, sembra che i livelli di fT4 siano più alti nei pazienti che utilizzano L-T4 rispetto ai controlli sani, non riflettendo quindi adeguatamente lo stato dell’ormone tiroideo.

Nella pratica clinica, il gruppo più numeroso di pazienti ipotiroidei viene monitorato misurando il TSH come menzionato sopra. Pertanto, questi livelli elevati di fT4 causeranno problemi solo raramente. Tuttavia, questi livelli elevati di fT4 possono avere conseguenze sul trattamento nei gruppi di pazienti in cui la terapia è monitorata tramite i livelli di fT4 (ad es. ipotiroidismo centrale), che potrebbe portare ad aggiustamenti della dose ingiustificati (portando ad una dose troppo bassa di L-T4).

Le concentrazioni di T3 libera (fT3) possono essere misurate ma vengono utilizzate solo raramente nella pratica clinica. In precedenza, la misurazione di fT3 mediante tecniche di dosaggio immunologico era problematica e, pertanto, considerata inaffidabile. Tuttavia, la qualità del test immunologico attualmente utilizzato è stata sostanzialmente migliorata, con la conseguente disponibilità di test immunologici fT3 affidabili. Inoltre, a differenza di fT4, fT3 non è soggetto a modifiche dopo l’assunzione di L-T4. Di conseguenza, fT3 potrebbe essere un parametro interessante per valutare lo stato dell’ormone tiroideo negli utilizzatori di L-T4 insieme al TSH. Inoltre, la letteratura suggerisce che potrebbe essere utile indagare il rapporto tra fT3 e fT4 come indicatore di conversione periferica. Si ritiene che il rapporto fT3/fT4 sia inferiore negli utilizzatori di L-T4 rispetto ai controlli eutiroidei e potrebbe, pertanto, essere utilizzato per valutare in che misura T4 viene convertito in T3. Un declino potrebbe rappresentare una disponibilità insufficiente di ormone tiroideo in tutto il corpo.

I marcatori dell'ormone tiroideo come T4 totale (TT4) e T3 totale (TT3) sono stati utilizzati come parametri dell'ormone tiroideo prima che potessero essere utilizzate le frazioni libere di entrambi gli ormoni tiroidei (fT4 e fT3). Hanno perso terreno come biomarcatori tradizionali degli ormoni tiroidei, ma forniscono ancora informazioni rilevanti sullo stato generale degli ormoni tiroidei. La degradazione del T4 porta alla formazione di T3 invertito (rT3). Questo biomarcatore dell’ormone tiroideo può essere misurato nel siero e ha già dimostrato di essere significativo nella diagnosi della sindrome da malattia non tiroidea (NTIS). Tuttavia, potrebbe anche essere utile come biomarcatore nei pazienti che utilizzano L-T4. Inoltre, sono stati proposti diversi biomarcatori per valutare lo stato dell'ormone tiroideo nei tessuti e per fornire una migliore visione dello stato dell'ormone tiroideo nei tessuti periferici, come la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), le acilcarnitine e diversi aminoacidi. Sebbene questi biomarcatori non siano direttamente proposti come biomarcatori più adatti rispetto a fT4 nei pazienti che utilizzano L-T4, sarà interessante valutare il loro contributo e la loro rilevanza in questo specifico gruppo di pazienti. Le deiodinasi (DIO1, DIO2 e DIO3) contribuiscono notevolmente alla conversione della T4 inattiva in T3 attiva e alla degradazione degli ormoni tiroidei. I polimorfismi DIO sono comuni nella popolazione generale e potrebbero influenzare l’efficacia del trattamento di alcuni pazienti che utilizzano L-T4 e potrebbe, quindi, essere interessante tenerne conto.

Come accennato in precedenza, alcuni biomarcatori che indicano lo stato dell’ormone tiroideo mostrano una distribuzione normale spostata rispetto ai controlli sani. Per valutare in che misura altri biomarcatori contribuiscono a indicare lo stato della tiroide, è necessario sapere quali sono le normali distribuzioni di questi biomarcatori nella popolazione sana. Successivamente, i risultati nei gruppi di pazienti che utilizzano L-T4 possono essere valutati e confrontati con i risultati di controlli sani. Pertanto, per ottenere risultati validi è necessario includere controlli sani.

Lo scopo di questo studio è indagare se una varietà di marcatori aggiuntivi possano migliorare la diagnostica di laboratorio in pazienti con ipotiroidismo trattati con L-T4 in cui il TSH non può essere utilizzato come indicatore dello stato dell'ormone tiroideo (ad es. ipotiroidismo centrale). Le alternative potrebbero essere fT3 e il rapporto fT3/fT4 derivato, ma anche TT4, TT3, rT3, SHBG, acilcarnitine e diversi aminoacidi potrebbero essere parametri interessanti. Ipotizziamo che i partecipanti ipotiroidei trattati che sono assunti eutiroidei sulla base del TSH (ad es. pazienti con ipotiroidismo di Hashimoto) ma hanno concentrazioni di fT4 superiori al limite di riferimento superiore avranno più spesso un livello di fT3 o un rapporto fT3/fT4 entro l'intervallo di riferimento. Si ritiene che il TSH rifletta in modo affidabile lo stato dell’ormone tiroideo. Le concentrazioni di marcatori alternativi nei controlli sani e nei pazienti con ipotiroidismo di Hashimoto con concentrazioni di TSH "normali" possono, quindi, essere utilizzate per prevedere lo stato dell'ormone tiroideo nei pazienti che utilizzano L-T4 in cui il TSH non può essere utilizzato per valutare lo stato dell'ormone tiroideo. Pertanto, i risultati di questo studio andranno particolarmente a beneficio del follow-up dei pazienti con ipotiroidismo centrale nei quali il TSH non può essere utilizzato per monitorare lo stato degli ormoni tiroidei.

Dopo aver fornito il consenso informato, la partecipazione allo studio prevede un unico prelievo di sangue (3 provette, 20 mL) e un unico questionario (ThyPRO-39), lo studio ha quindi un disegno trasversale. Il prelievo di sangue da pazienti ipotiroidei che utilizzano L-T4 viene eseguito contemporaneamente al normale prelievo di sangue. Pertanto non è necessario alcun prelievo di sangue aggiuntivo. I controlli sani verranno sottoposti a un prelievo di sangue. Tutti i dati vengono archiviati in modo pseudoanonimo.