Verbetering van laboratoriumdiagnostiek bij patiënten met hypothyreoïdie die levothyroxine gebruiken (ANTICIPATE)

Hypothyreoïdie is een schildklieraandoening en een van de meest voorkomende endocriene stoornissen. Patiënten met hypothyreoïdie hebben een tekort aan schildklierhormoon dat wordt gekenmerkt door een tekort aan schildklierhormoon (TH) in de bloedsomloop en op orgaanniveau en worden normaal gesproken behandeld met een synthetische vorm van schildklierhormoon (L-T4 of levothyroxine). Thyroxine (T4) is een prohormoon, geproduceerd door de schildklier en omgezet in het actieve hormoon triiodothyronine (T3) in perifere weefsels. Een klein percentage (20%) van het circulerende T3 wordt rechtstreeks door de schildklier geproduceerd. Hoewel de behandeling met L-T4 verantwoordelijk is voor alle patiënten met hypothyreoïdie, verschilt de pathogenese van hypothyreoïdie. De meeste patiënten lijden aan primaire hypothyreoïdie (de ziekte van Hashimoto), wat een auto-immuunziekte is, maar ook centrale hypothyreoïdie, hypothyreoïdie na totale thyreoïdectomie als gevolg van schildkliercarcinoom of hypothyreoïdie als gevolg van behandeling voor de ziekte van Graves worden vaak gezien.

Momenteel worden schildklierstimulerend hormoon (TSH) en/of vrij T4 (fT4) in serum gemeten om de werkzaamheid van de behandeling met L-T4 te controleren. TSH wordt geproduceerd door de hypofyse om de productie van schildklierhormonen door de schildklier te stimuleren en wordt vanwege de negatieve feedbacklus beschouwd als een goede weerspiegeling van de schildklierhormoonstatus. De doelconcentraties van TSH en fT4 verschillen afhankelijk van de oorzaak van hypothyreoïdie. Bij patiënten met Hashimoto-hypothyreoïdie worden de TSH-concentraties gemeten om de behandeling te monitoren en worden de TSH-waarden binnen de referentie-intervallen nagestreefd. TSH wordt ook gemeten om de behandeling te monitoren bij patiënten met hypothyreoïdie na een totale thyreoïdectomie als gevolg van schildkliercarcinoom, hoewel bij deze groep een onderdrukte TSH gerechtvaardigd is. De mate van TSH-suppressie wordt bepaald op basis van het type en het stadium van het carcinoom. Bij patiënten die hypothyreoïdie hebben als gevolg van behandeling voor de ziekte van Graves gelden andere streefwaarden. Patiënten bij wie net de ziekte van Graves is vastgesteld, starten met schildkliersuppressieve therapie in combinatie met schildklierhormoonsuppletie (L-T4) en vertonen een langdurig onderdrukte TSH; daarom wordt fT4 in eerste instantie gebruikt om de therapie te monitoren. TSH wordt gebruikt om de behandeling opnieuw te monitoren wanneer TSH begint te normaliseren. Niettemin zal TSH altijd enigszins onderdrukt zijn vanwege de TSH-receptorantilichamen die tijdens de ziekte van Graves worden geproduceerd, waardoor tijdens de follow-up nog steeds rekening wordt gehouden met de fT4-concentratie. Ten slotte is het bij patiënten met centrale hypothyreoïdie niet mogelijk om de behandeling te monitoren met behulp van TSH-concentraties, waardoor fT4-concentraties in deze groep leidend zijn. Concluderend kan worden gesteld dat TSH niet altijd kan worden gebruikt om de schildklierfunctie te beoordelen, in welke gevallen ook fT4 wordt beoordeeld.

Het is bekend dat patiënten die L-T4 gebruiken een combinatie kunnen vertonen van fT4-waarden boven de bovenste referentiegrens en niet-onderdrukte of slechts licht onderdrukte TSH-waarden. De meest waarschijnlijke verklaring hiervoor is tweeledig. Ten eerste worden schildklierhormonen aangevuld met L-T4, dat alleen T4 vervangt, terwijl de productie van het actieve schildklierhormoon T3 door de schildklier ontbreekt en de patiënten afhankelijk zijn van de perifere omzetting van T4. Uit de literatuur blijkt dat deze patiënten een hogere dosering L-T4 nodig hebben om een ​​normale of zelfs iets lagere concentratie T3 te verkrijgen. TSH wordt gereguleerd door veranderingen in T3 in plaats van T4, wat het gebrek aan feedback van de hypofyse op verhoogde fT4-concentraties verduidelijkt als de fT3-concentraties niet tegelijkertijd worden verhoogd. Ten tweede hebben eerdere onderzoeken aangetoond dat de fT4-waarden twee tot vier uur na de inname van L-T4 een piek bereiken en geleidelijk afnemen totdat de volgende dosis wordt ingenomen. Soms stijgt deze piek boven de bovengrens van het referentie-interval. Dit patroon wordt niet gezien voor TSH-niveaus. Kijkend naar bovengenoemde uitkomsten lijkt het erop dat de fT4-waarden hoger zijn bij patiënten die L-T4 gebruiken in vergelijking met gezonde controles, waardoor de schildklierhormoonstatus niet adequaat wordt weerspiegeld.

In de klinische praktijk wordt de grootste groep hypothyreoïdiepatiënten gevolgd door het meten van TSH zoals hierboven vermeld. Daarom zullen deze hoge fT4-niveaus slechts zelden problemen veroorzaken. Deze hoge fT4-niveaus kunnen echter behandelingsgevolgen hebben bij patiëntengroepen waarbij de therapie wordt gevolgd via fT4-niveaus (bijv. centrale hypothyreoïdie), wat zou kunnen leiden tot ongegronde dosisaanpassingen (wat kan leiden tot een te lage dosis L-T4).

Vrije T3-concentraties (fT3) kunnen worden gemeten, maar worden in de klinische praktijk slechts zelden gebruikt. Voorheen was de fT3-meting met behulp van immunoassaytechnieken lastig en daarom als onbetrouwbaar beschouwd. De kwaliteit van de momenteel gebruikte immunoassay is echter aanzienlijk verbeterd, wat heeft geleid tot de beschikbaarheid van betrouwbare fT3-immunoassays. Bovendien is fT3, in tegenstelling tot fT4, niet onderhevig aan verandering na inname van L-T4. Bijgevolg zou fT3 een interessante parameter kunnen zijn om de schildklierhormoonstatus bij L-T4-gebruikers samen met TSH te beoordelen. Bovendien suggereerde de literatuur dat de verhouding tussen fT3 en fT4 de moeite waard zou kunnen zijn om te onderzoeken als indicator voor perifere conversie. Er wordt aangenomen dat de fT3/fT4-ratio lager is bij L-T4-gebruikers vergeleken met euthyroid-controles en zou daarom kunnen worden gebruikt om te evalueren in welke mate T4 wordt omgezet in T3. Een daling kan duiden op onvoldoende beschikbaarheid van schildklierhormoon door het hele lichaam.

Schildklierhormoonmarkers als totaal T4 (TT4) en totaal T3 (TT3) werden gebruikt als schildklierhormoonparameters voordat de vrije fracties van beide schildklierhormonen (fT4 en fT3) konden worden gebruikt. Ze hebben terrein verloren als traditionele biomarkers voor schildklierhormoon, maar bieden nog steeds relevante informatie over de algemene schildklierhormoonstatus. Afbraak van T4 resulteert in de vorming van omgekeerd T3 (rT3). Deze schildklierhormoonbiomarker kan in serum worden gemeten en is al van betekenis gebleken bij de diagnose van niet-thyroïdaal ziektesyndroom (NTIS). Het kan echter ook nuttig zijn als biomarker bij patiënten die L-T4 gebruiken. Bovendien zijn er verschillende biomarkers voorgesteld om de schildklierhormoonstatus van weefsels te evalueren en om een ​​beter inzicht te verschaffen in de schildklierhormoonstatus in perifere weefsels, zoals geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), acylcarnitines en verschillende aminozuren. Hoewel deze biomarkers niet direct worden voorgesteld als beter geschikte biomarkers dan fT4 bij patiënten die L-T4 gebruiken, zal het interessant zijn om hun bijdrage en relevantie in deze specifieke patiëntengroep te beoordelen. Deiodasen (DIO1, DIO2 en DIO3) dragen in grote mate bij aan de omzetting van inactief T4 in actief T3 en aan de afbraak van schildklierhormonen. DIO-polymorfismen komen veel voor in de algemene bevolking en kunnen de effectiviteit van de behandeling van bepaalde patiënten die L-T4 gebruiken, beïnvloeden en kunnen dus interessant zijn om rekening mee te houden.

Zoals eerder vermeld, vertonen sommige biomarkers die de status van het schildklierhormoon aangeven een verschoven normale verdeling vergeleken met gezonde controles. Om te beoordelen in welke mate andere biomarkers bijdragen aan het aangeven van de schildklierstatus, is het noodzakelijk om te weten wat de normale verdelingen van deze biomarkers zijn in de gezonde populatie. Daarna kunnen de resultaten in patiëntengroepen die L-T4 gebruiken, worden beoordeeld en vergeleken met de resultaten van gezonde controles. Daarom moeten gezonde controles worden opgenomen om geldige resultaten te verkrijgen.

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of een verscheidenheid aan aanvullende markers de laboratoriumdiagnostiek kan verbeteren bij patiënten met hypothyreoïdie die L-T4 krijgen en bij wie TSH niet gebruikt kan worden als weerspiegeling van de schildklierhormoonstatus (bijv. centrale hypothyreoïdie). Alternatieven zouden fT3 en de afgeleide fT3/fT4-verhouding kunnen zijn, maar TT4, TT3, rT3, SHBG, acylcarnitines en verschillende aminozuren kunnen ook interessante parameters zijn. We veronderstellen dat behandelde deelnemers met hypothyreoïdie, waarbij op basis van TSH (bijv. Patiënten met Hashimoto-hypothyreoïdie) maar fT4-concentraties boven de bovenste referentielimiet hebben, zullen vaker een fT3-niveau of een fT3/fT4-ratio binnen het referentie-interval hebben. Er wordt aangenomen dat TSH de status van het schildklierhormoon op betrouwbare wijze weergeeft. Concentraties van alternatieve markers bij gezonde controles en patiënten met Hashimoto's hypothyreoïdie met 'normale' TSH-concentraties kunnen dus worden gebruikt om de schildklierhormoonstatus te voorspellen bij patiënten die L-T4 gebruiken bij wie TSH niet kan worden gebruikt om de schildklierhormoonstatus te beoordelen. Daarom zullen de resultaten van dit onderzoek vooral ten goede komen aan de follow-up van patiënten met centrale hypothyreoïdie bij wie TSH niet kan worden gebruikt om de schildklierhormoonstatus te controleren.

Nadat geïnformeerde toestemming is verleend, omvat deelname aan het onderzoek een enkele bloedafname (3 buisjes, 20 ml) en een enkele vragenlijst (ThyPRO-39). Het onderzoek heeft dus een cross-sectioneel ontwerp. Bloedafname bij patiënten met hypothyreoïdie die L-T4 gebruiken, wordt tegelijkertijd met de reguliere bloedafname uitgevoerd. Er is dus geen extra bloedafname nodig. Gezonde controles zullen één bloedafname ondergaan. Alle gegevens worden pseudo-anoniem opgeslagen.