Forbedring av laboratoriediagnostikk hos hypothyroidpasienter som bruker levotyroksin (ANTICIPATE)

Hypotyreose er en skjoldbrusklidelse og en av de vanligste endokrine lidelsene. Hypothyreoideapasienter har skjoldbruskkjertelhormonmangel karakterisert ved mangel på skjoldbruskkjertelhormon (TH) i sirkulasjonen og på organnivå og behandles normalt med en syntetisk form for skjoldbruskkjertelhormon (L-T4 eller levotyroksin). Tyroksin (T4) er et prohormon som produseres av skjoldbruskkjertelen og omdannes til det aktive hormonet trijodtyronin (T3) i perifert vev. En mindre prosentandel (20%) av sirkulerende T3 produseres direkte av skjoldbruskkjertelen. Selv om L-T4-behandling står for alle pasienter med hypotyreose, er patogenesen av hypotyreose forskjellig. De fleste pasienter lider av primær hypotyreose (Hashimotos sykdom), som er en autoimmun lidelse, men også sentral hypotyreose, hypotyreose etter total tyreoidektomi på grunn av skjoldbruskkjertelkarsinom eller hypotyreose på grunn av behandling av Graves sykdom er ofte sett.

For tiden måles skjoldbruskkjertelstimulerende hormon (TSH) og/eller fritt T4 (fT4) i serum for å overvåke behandlingseffekten av L-T4. TSH produseres av hypofysen for å stimulere produksjonen av skjoldbruskkjertelhormoner i skjoldbruskkjertelen, og på grunn av den negative tilbakemeldingssløyfen betraktes som en god refleksjon av skjoldbruskkjertelhormonstatus. Målkonsentrasjoner av TSH og fT4 varierer avhengig av årsaken til hypotyreose. Hos pasienter med Hashimotos hypotyreose måles TSH-konsentrasjoner for å overvåke behandling og TSH-nivåer innenfor referanseintervallene følges. TSH måles også for å overvåke behandling hos pasienter med hypotyreose etter total tyreoidektomi på grunn av skjoldbruskkarsinom, selv om en undertrykt TSH er berettiget i denne gruppen. Omfanget av TSH-undertrykkelse bestemmes basert på typen og stadiet av karsinomet. Hos pasienter som er hypothyroid på grunn av behandling av Graves sykdom, gjelder andre målverdier. Pasienter som nettopp er diagnostisert med Graves' sykdom starter med skjoldbruskundertrykkende terapi sammen med tyreoideahormontilskudd (L-T4) og viser en langvarig undertrykt TSH; derfor brukes fT4 i utgangspunktet til å overvåke terapi. TSH brukes til å overvåke behandlingen igjen når TSH begynner å normalisere seg. Likevel skal TSH alltid være svakt undertrykt på grunn av TSH-reseptorantistoffene som produseres under Graves sykdom, noe som betyr at fT4-konsentrasjon fortsatt tas i betraktning under oppfølgingen. Endelig er det ikke mulig å overvåke behandlingen ved å bruke TSH-konsentrasjoner hos pasienter med sentral hypotyreose, noe som betyr at fT4-konsentrasjoner er ledende i denne gruppen. Avslutningsvis kan ikke TSH alltid brukes til å vurdere skjoldbruskkjertelfunksjonen i hvilke tilfeller også fT4 vurderes.

Det er kjent at pasienter som bruker L-T4 kan vise en kombinasjon av fT4-verdier over øvre referansegrense og ikke-supprimerte eller bare lett undertrykte TSH-nivåer. Den mest sannsynlige forklaringen på dette er todelt. For det første blir skjoldbruskkjertelhormoner supplert med L-T4, som kun erstatter T4, mens produksjonen av det aktive skjoldbruskkjertelhormonet T3 i skjoldbruskkjertelen mangler og pasientene er avhengige av perifer omdannelse av T4. Litteratur viste at disse pasientene trenger en høyere L-T4-dose for å oppnå en normal, eller til og med noe lavere, konsentrasjon av T3. TSH reguleres av endringer i T3 i stedet for T4, noe som tydeliggjør mangelen på tilbakemelding fra hypofysen til økte ft4-konsentrasjoner hvis fT3-konsentrasjoner ikke økes samtidig. For det andre viste tidligere studier at ft4-nivåene topper seg to til fire timer etter L-T4-inntak og avtar gradvis til neste dose tas. Noen ganger øker denne toppen over den øvre grensen for referanseintervallet. Dette mønsteret er ikke sett for TSH-nivåer. Ser man på de nevnte resultatene, ser det ut til at ft4-nivåer er høyere hos pasienter som bruker L-T4 sammenlignet med friske kontroller, og reflekterer dermed ikke skjoldbruskhormonstatusen tilstrekkelig.

I klinisk praksis overvåkes den største gruppen hypotyreosepasienter ved å måle TSH som nevnt ovenfor. Derfor vil disse høye ft4-nivåene bare sjelden forårsake problemer. Imidlertid kan disse høye ft4-nivåene ha behandlingskonsekvenser i pasientgrupper der behandlingen overvåkes via ft4-nivåer (f. sentral hypotyreose), som kan føre til uberettigede dosejusteringer (som fører til en for lav dose L-T4).

Konsentrasjoner av fri T3 (fT3) kan måles, men brukes bare sjelden i klinisk praksis. Tidligere var fT3-målingen ved bruk av immunanalyseteknikker plagsom og ble derfor ansett som upålitelig. Kvaliteten på den for tiden brukte immunanalysen har imidlertid blitt betydelig forbedret, noe som resulterer i tilgjengeligheten av pålitelige fT3-immunoanalyser. Videre, i motsetning til fT4, kan ikke fT3 endres etter L-T4-inntak. Følgelig kan fT3 være en interessant parameter for å vurdere skjoldbruskhormonstatus hos L-T4-brukere sammen med TSH. I tillegg antydet litteratur at forholdet mellom fT3 og fT4 kan være verdt å undersøke som en indikator på perifer konvertering. FT3/fT4-forholdet antas å være lavere hos L-T4-brukere sammenlignet med euthyroidkontroller og kan derfor brukes til å evaluere i hvilken grad T4 konverteres til T3. En nedgang kan representere utilstrekkelig tilgjengelighet av skjoldbruskkjertelhormon i hele kroppen.

Skjoldbruskkjertelhormonmarkører som total T4 (TT4) og total T3 (TT3) ble brukt som tyreoideahormonparametere før de frie fraksjonene av begge thyreoideahormonene (fT4 og fT3) kunne brukes. De tapte terreng som tradisjonelle biomarkører for skjoldbruskkjertelhormoner, men gir fortsatt relevant informasjon om generell skjoldbruskkjertelhormonstatus. Nedbrytning av T4 resulterer i dannelsen av reversert T3 (rT3). Denne biomarkøren for skjoldbruskkjertelhormon kan måles i serum og har allerede vist seg å være av betydning ved diagnostisering av ikke-thyroidal illness syndrome (NTIS). Imidlertid kan det også være nyttig som biomarkør hos pasienter som bruker L-T4. Videre er det foreslått flere biomarkører for å evaluere skjoldbruskkjertelhormonstatus i vev og for å gi bedre innsikt i tyreoideahormonstatus i perifert vev, slik som kjønnshormonbindende globulin (SHBG), acylkarnitiner og flere aminosyrer. Selv om disse biomarkørene ikke er direkte foreslått som bedre egnede biomarkører enn fT4 hos pasienter som bruker L-T4, vil det være interessant å vurdere deres bidrag og relevans i denne spesifikke pasientgruppen. Dejodinaser (DIO1, DIO2 og DIO3) bidrar i stor grad til omdannelsen av inaktiv T4 til aktiv T3 og til nedbrytning av skjoldbruskkjertelhormoner. DIO-polymorfismer er vanlige i den generelle befolkningen og kan påvirke behandlingseffektiviteten til visse pasienter som bruker L-T4 og kan derfor være interessant å ta i betraktning.

Som tidligere nevnt viser noen biomarkører som indikerer skjoldbruskhormonstatus en forskjøvet normalfordeling sammenlignet med friske kontroller. For å vurdere i hvilken grad andre biomarkører bidrar til å indikere skjoldbruskkjertelstatus, er det nødvendig å vite hva normalfordelingen av disse biomarkørene er i den friske befolkningen. Deretter kan resultater i pasientgrupper som bruker L-T4 vurderes og sammenlignes med resultater fra friske kontroller. Derfor må sunne kontroller inkluderes for å oppnå gyldige resultater.

Målet med denne studien er å undersøke om en rekke tilleggsmarkører kan forbedre laboratoriediagnostikk hos pasienter med hypotyreose som mottar L-T4 hvor TSH ikke kan brukes som en refleksjon av skjoldbruskhormonstatus (f. sentral hypotyreose). Alternativer kan være fT3 og det avledede fT3/fT4-forholdet, men TT4, TT3, rT3, SHBG, acylkarnitiner og flere aminosyrer kan også være interessante parametere. Vi antar at behandlede hypotyreoidedeltakere som antas euthyreoidea basert på TSH (f.eks. pasienter med Hashimotos hypotyreose) men har fT4-konsentrasjoner over øvre referansegrense vil oftere ha et fT3-nivå eller et fT3/fT4-forhold innenfor referanseintervallet. TSH anses å reflektere skjoldbruskhormonstatus pålitelig. Konsentrasjoner av alternative markører i friske kontroller og pasienter med Hashimotos hypotyreose med "normale" TSH-konsentrasjoner kan derfor brukes til å forutsi tyreoideahormonstatus hos pasienter som bruker L-T4 hvor TSH ikke kan brukes til å vurdere skjoldbruskhormonstatus. Derfor vil resultatene av denne studien spesielt være til fordel for oppfølgingen av pasienter med sentral hypotyreose hvor TSH ikke kan brukes til å overvåke skjoldbruskhormonstatus.

Etter at informert samtykke er gitt, innebærer deltakelse i studien en enkelt blodprøvetaking (3 rør, 20 ml) og et enkelt spørreskjema (ThyPRO-39), studien er derfor av tverrsnittsdesign. Blodprøvetaking fra hypothyreoideapasienter som bruker L-T4 utføres samtidig med vanlig blodprøvetaking. Derfor er det ikke nødvendig med ekstra blodprøvetaking. Friske kontroller vil gjennomgå ett bloduttak. Alle data lagres pseudo-anonymt.