Mejora de los diagnósticos de laboratorio en pacientes hipotiroideos que utilizan levotiroxina (ANTICIPATE)

El hipotiroidismo es un trastorno de la tiroides y uno de los trastornos endocrinos más comunes. Los pacientes con hipotiroidismo tienen una deficiencia de hormona tiroidea caracterizada por una escasez de hormona tiroidea (TH) en la circulación y a nivel de órganos y normalmente son tratados con una forma sintética de hormona tiroidea (L-T4 o levotiroxina). La tiroxina (T4) es una prohormona producida por la glándula tiroides y convertida en la hormona activa triyodotironina (T3) en los tejidos periféricos. Un porcentaje menor (20%) de la T3 circulante es producida directamente por la glándula tiroides. Aunque el tratamiento con L-T4 afecta a todos los pacientes con hipotiroidismo, la patogénesis del hipotiroidismo difiere. La mayoría de los pacientes padecen hipotiroidismo primario (enfermedad de Hashimoto), que es un trastorno autoinmune, pero también se observa hipotiroidismo central, hipotiroidismo después de una tiroidectomía total debido a un carcinoma de tiroides o hipotiroidismo debido al tratamiento de la enfermedad de Graves.

Actualmente, la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y/o la T4 libre (fT4) se miden en suero para controlar la eficacia del tratamiento con L-T4. La TSH es producida por la pituitaria para estimular la producción de hormonas tiroideas por parte de la glándula tiroides y debido al circuito de retroalimentación negativa se considera un buen reflejo del estado de la hormona tiroidea. Las concentraciones objetivo de TSH y fT4 difieren según la causa del hipotiroidismo. En pacientes con hipotiroidismo de Hashimoto, se miden las concentraciones de TSH para controlar el tratamiento y se buscan los niveles de TSH dentro de los intervalos de referencia. La TSH también se mide para monitorear el tratamiento en pacientes con hipotiroidismo después de una tiroidectomía total debido a un carcinoma de tiroides, aunque en este grupo se justifica una TSH suprimida. El grado de supresión de TSH se determina según el tipo y estadio del carcinoma. En pacientes con hipotiroidismo debido al tratamiento de la enfermedad de Graves, se aplican otros valores objetivo. Los pacientes a los que recién se les diagnostica la enfermedad de Graves comienzan con una terapia supresora de la tiroides junto con suplementos de hormona tiroidea (L-T4) y muestran una TSH suprimida prolongadamente; por lo tanto, la fT4 se utiliza inicialmente para controlar la terapia. La TSH se utiliza para controlar nuevamente el tratamiento cuando la TSH comienza a normalizarse. Sin embargo, la TSH siempre debe estar ligeramente suprimida debido a los anticuerpos contra el receptor de TSH producidos durante la enfermedad de Graves, lo que significa que la concentración de fT4 todavía se tiene en cuenta durante el seguimiento. Finalmente, no es posible controlar el tratamiento mediante las concentraciones de TSH en pacientes con hipotiroidismo central, por lo que las concentraciones de fT4 son líderes en este grupo. En conclusión, la TSH no siempre se puede utilizar para evaluar la función tiroidea, en cuyo caso también se evalúa la fT4.

Se sabe que los pacientes que utilizan L-T4 pueden mostrar una combinación de valores de fT4 por encima del límite de referencia superior y niveles de TSH no suprimidos o sólo ligeramente suprimidos. La explicación más probable para esto es doble. En primer lugar, las hormonas tiroideas se complementan con L-T4, que sólo reemplaza a la T4, mientras que la producción de la hormona tiroidea activa T3 por parte de la glándula tiroides falta y los pacientes dependen de la conversión periférica de T4. La literatura muestra que estos pacientes necesitan una dosis más alta de LT4 para obtener una concentración normal, o incluso algo más baja, de T3. La TSH está regulada por cambios en T3 en lugar de T4, lo que aclara la falta de retroalimentación pituitaria al aumento de las concentraciones de fT4 si las concentraciones de fT3 no aumentan simultáneamente. En segundo lugar, estudios previos demostraron que los niveles de fT4 alcanzan su punto máximo entre dos y cuatro horas después de la ingesta de LT4 y disminuyen gradualmente hasta que se toma la siguiente dosis. A veces, este pico aumenta por encima del límite superior del intervalo de referencia. Este patrón no se observa en los niveles de TSH. Al observar los resultados antes mencionados, parece que los niveles de fT4 son más altos en pacientes que usan LT4 en comparación con los controles sanos, por lo que no reflejan adecuadamente el estado de la hormona tiroidea.

En la práctica clínica, el grupo más grande de pacientes con hipotiroidismo se controla midiendo la TSH como se mencionó anteriormente. Por lo tanto, estos niveles elevados de fT4 rara vez causarán problemas. Sin embargo, estos niveles elevados de fT4 pueden tener consecuencias en el tratamiento en grupos de pacientes en los que la terapia se controla mediante los niveles de fT4 (p. ej. hipotiroidismo central), lo que podría dar lugar a ajustes de dosis injustificados (lo que llevaría a una dosis demasiado baja de LT4).

Las concentraciones de T3 libre (fT3) se pueden medir, pero rara vez se utilizan en la práctica clínica. Anteriormente, la medición de fT3 mediante técnicas de inmunoensayo era problemática y, por tanto, se consideraba poco fiable. Sin embargo, la calidad del inmunoensayo utilizado actualmente ha mejorado sustancialmente, lo que ha dado como resultado la disponibilidad de inmunoensayos fT3 fiables. Además, a diferencia de fT4, fT3 no está sujeto a cambios después de la ingesta de L-T4. En consecuencia, fT3 podría ser un parámetro interesante para evaluar el estado de la hormona tiroidea en usuarios de L-T4 junto con TSH. Además, la literatura sugiere que podría valer la pena investigar la relación entre fT3 y fT4 como indicador de conversión periférica. Se cree que la relación fT3/fT4 es menor en los usuarios de L-T4 en comparación con los controles eutiroideos y, por lo tanto, podría usarse para evaluar en qué medida la T4 se convierte en T3. Una disminución podría representar una disponibilidad insuficiente de hormona tiroidea en todo el cuerpo.

Se utilizaron marcadores de hormona tiroidea como T4 total (TT4) y T3 total (TT3) como parámetros de hormona tiroidea antes de poder utilizar las fracciones libres de ambas hormonas tiroideas (fT4 y fT3). Perdieron terreno como biomarcadores tradicionales de hormona tiroidea, pero aún brindan información relevante sobre el estado general de la hormona tiroidea. La degradación de T4 da como resultado la formación de T3 invertida (rT3). Este biomarcador de hormona tiroidea se puede medir en suero y ya ha demostrado ser importante en el diagnóstico del síndrome de enfermedad no tiroidea (NTIS). Sin embargo, también podría resultar útil como biomarcador en pacientes que utilizan LT4. Además, se han propuesto varios biomarcadores para evaluar el estado de la hormona tiroidea en los tejidos y proporcionar una mejor comprensión del estado de la hormona tiroidea en los tejidos periféricos, como la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), las acilcarnitinas y varios aminoácidos. Aunque estos biomarcadores no se proponen directamente como biomarcadores más adecuados que fT4 en pacientes que usan L-T4, será interesante evaluar su contribución y relevancia en este grupo de pacientes específico. Las deyodasas (DIO1, DIO2 y DIO3) contribuyen en gran medida a la conversión de T4 inactiva en T3 activa y a la degradación de las hormonas tiroideas. Los polimorfismos DIO son comunes en la población general y podrían influir en la eficacia del tratamiento de ciertos pacientes que usan LT4 y, por lo tanto, podría ser interesante tenerlos en cuenta.

Como se mencionó anteriormente, algunos biomarcadores que indican el estado de la hormona tiroidea muestran una distribución normal desplazada en comparación con los controles sanos. Para evaluar en qué medida otros biomarcadores contribuyen a indicar el estado de la tiroides, es necesario saber cuáles son las distribuciones normales de estos biomarcadores en la población sana. Después de eso, los resultados en grupos de pacientes que utilizan L-T4 se pueden evaluar y comparar con los resultados de controles sanos. Por lo tanto, se deben incluir controles sanos para obtener resultados válidos.

El objetivo de este estudio es investigar si una variedad de marcadores adicionales pueden mejorar el diagnóstico de laboratorio en pacientes con hipotiroidismo que reciben L-T4 en quienes la TSH no se puede utilizar como un reflejo del estado de la hormona tiroidea (p. ej. hipotiroidismo central). Las alternativas podrían ser fT3 y la relación fT3/fT4 derivada, pero TT4, TT3, rT3, SHBG, acilcarnitinas y varios aminoácidos también podrían ser parámetros interesantes. Nuestra hipótesis es que los participantes hipotiroideos tratados que se supone que son eutiroideos según la TSH (p. ej. pacientes con hipotiroidismo de Hashimoto) pero tienen concentraciones de fT4 por encima del límite de referencia superior tendrán más a menudo un nivel de fT3 o una relación fT3/fT4 dentro del intervalo de referencia. Se considera que la TSH refleja de forma fiable el estado de la hormona tiroidea. Por lo tanto, las concentraciones de marcadores alternativos en controles sanos y pacientes con hipotiroidismo de Hashimoto con concentraciones de TSH "normales" pueden usarse para predecir el estado de la hormona tiroidea en pacientes que usan L-T4 en quienes la TSH no puede usarse para evaluar el estado de la hormona tiroidea. Por lo tanto, los resultados de este estudio beneficiarán particularmente el seguimiento de pacientes con hipotiroidismo central en quienes la TSH no se puede utilizar para controlar el estado de la hormona tiroidea.

Después de que se proporcione el consentimiento informado, la participación en el estudio implica una única extracción de sangre (3 tubos, 20 ml) y un único cuestionario (ThyPRO-39), por lo que el estudio es de diseño transversal. La extracción de sangre de pacientes hipotiroideos que utilizan L-T4 se realiza al mismo tiempo que la extracción de sangre habitual. Por lo tanto, no es necesaria ninguna extracción de sangre adicional. Los controles sanos se someterán a una extracción de sangre. Todos los datos se almacenan de forma pseudoanónima.