Zlepšení laboratorní diagnostiky u pacientů s hypotyreózou pomocí levothyroxinu (ANTICIPATE)

Hypotyreóza je porucha štítné žlázy a jedna z nejčastějších endokrinních poruch. Pacienti s hypotyreózou mají nedostatek hormonu štítné žlázy charakterizovaný nedostatkem hormonu štítné žlázy (TH) v oběhu a na orgánové úrovni a jsou normálně léčeni syntetickou formou hormonu štítné žlázy (L-T4 nebo levothyroxinem). Tyroxin (T4) je prohormon, produkovaný štítnou žlázou a přeměněný v periferních tkáních na aktivní hormon trijodtyronin (T3). Menší procento (20 %) cirkulujícího T3 je přímo produkováno štítnou žlázou. Ačkoli léčba L-T4 představuje všechny pacienty s hypotyreózou, patogeneze hypotyreózy se liší. Většina pacientů trpí primární hypotyreózou (Hashimotova choroba), což je autoimunitní porucha, ale běžně se vyskytuje i centrální hypotyreóza, hypotyreóza po totální tyreoidektomii pro karcinom štítné žlázy nebo hypotyreóza v důsledku terapie Gravesovy choroby.

V současné době se v séru měří hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) a/nebo volný T4 (fT4), aby se monitorovala účinnost léčby L-T4. TSH je produkován hypofýzou, aby stimuloval produkci hormonů štítné žlázy štítnou žlázou a díky negativní smyčce zpětné vazby je považován za dobrý odraz stavu hormonů štítné žlázy. Cílové koncentrace TSH a fT4 se liší v závislosti na příčině hypotyreózy. U pacientů s Hashimotovou hypotyreózou se měří koncentrace TSH za účelem monitorování léčby a sledují se hladiny TSH v referenčních intervalech. TSH se měří také ke sledování léčby u pacientů s hypotyreózou po totální tyreoidektomii v důsledku karcinomu štítné žlázy, i když v této skupině je zaručena suprese TSH. Rozsah suprese TSH se určuje na základě typu a stadia karcinomu. U pacientů, kteří jsou hypotyreózou v důsledku terapie Gravesovy choroby, platí jiné cílové hodnoty. Pacienti, u kterých je právě diagnostikována Gravesova choroba, zahajují supresivní léčbu štítné žlázy spolu se suplementací hormonů štítné žlázy (L-T4) a vykazují prodlouženou supresi TSH; proto se fT4 zpočátku používá k monitorování terapie. TSH se používá k opětovnému monitorování léčby, když se TSH začne normalizovat. Nicméně TSH musí být vždy mírně suprimován kvůli protilátkám proti TSH receptoru produkovaným během Gravesovy choroby, což znamená, že koncentrace fT4 je stále brána v úvahu během sledování. Konečně není možné sledovat léčbu pomocí koncentrací TSH u pacientů s centrální hypotyreózou, což znamená, že koncentrace fT4 v této skupině vede. Závěrem lze konstatovat, že TSH nelze vždy použít k posouzení funkce štítné žlázy, v nichž se hodnotí i fT4.

Je známo, že pacienti užívající L-T4 mohou vykazovat kombinaci hodnot fT4 nad horní referenční hranicí a nepotlačených nebo jen mírně suprimovaných hladin TSH. Nejpravděpodobnější vysvětlení je dvojí. Za prvé, hormony štítné žlázy jsou doplněny L-T4, který pouze nahrazuje T4, zatímco produkce aktivního hormonu štítné žlázy T3 štítnou žlázou chybí a pacienti jsou závislí na periferní přeměně T4. Literatura ukázala, že tito pacienti potřebují vyšší dávku L-T4, aby dosáhli normální, nebo dokonce poněkud nižší koncentrace T3. TSH je regulován změnami v T3 spíše než T4, což objasňuje nedostatek zpětné vazby hypofýzy na zvýšené koncentrace fT4, pokud se koncentrace fT3 nezvyšují současně. Za druhé, předchozí studie ukázaly, že hladiny fT4 vrcholí dvě až čtyři hodiny po podání L-T4 a postupně klesají až do podání další dávky. Někdy se tento vrchol zvýší nad horní hranici referenčního intervalu. Tento vzorec není pozorován u hladin TSH. Při pohledu na výše uvedené výsledky se zdá, že hladiny fT4 jsou vyšší u pacientů užívajících L-T4 ve srovnání se zdravými kontrolami, takže adekvátně neodrážejí stav hormonů štítné žlázy.

V klinické praxi je největší skupina pacientů s hypotyreózou sledována měřením TSH, jak je uvedeno výše. Proto tyto vysoké hladiny fT4 způsobí problémy jen zřídka. Tyto vysoké hladiny fT4 však mohou mít léčebné důsledky u skupin pacientů, kde je terapie monitorována prostřednictvím hladin fT4 (např. centrální hypotyreóza), což by mohlo vést k neopodstatněným úpravám dávky (vedoucí k příliš nízké dávce L-T4).

Koncentrace volného T3 (fT3) lze měřit, ale v klinické praxi se používají jen zřídka. Dříve bylo měření fT3 pomocí imunoanalytických technik problematické, a proto bylo považováno za nespolehlivé. Kvalita současně používaného imunotestu se však podstatně zlepšila, což má za následek dostupnost spolehlivých imunotestů fT3. Kromě toho, na rozdíl od fT4, fT3 nepodléhá změnám po příjmu L-T4. V důsledku toho může být fT3 zajímavým parametrem pro hodnocení stavu hormonů štítné žlázy u uživatelů L-T4 spolu s TSH. Kromě toho literatura naznačovala, že poměr mezi fT3 a fT4 by mohl stát za prozkoumání jako indikátor periferní konverze. Předpokládá se, že poměr fT3/fT4 je nižší u uživatelů L-T4 ve srovnání s euthyroidními kontrolami, a proto by mohl být použit k hodnocení, do jaké míry je T4 přeměněn na T3. Pokles může představovat nedostatečnou dostupnost hormonu štítné žlázy v celém těle.

Markery hormonů štítné žlázy jako celkový T4 (TT4) a celkový T3 (TT3) byly použity jako parametry hormonů štítné žlázy předtím, než mohly být použity volné frakce obou hormonů štítné žlázy (fT4 a fT3). Ztratily pozici tradičních biomarkerů hormonů štítné žlázy, ale stále poskytují relevantní informace o obecném stavu hormonů štítné žlázy. Degradace T4 vede k tvorbě reverzního T3 (rT3). Tento biomarker hormonu štítné žlázy lze měřit v séru a již se ukázal jako významný v diagnostice syndromu netyreoidálního onemocnění (NTIS). Může však být také užitečný jako biomarker u pacientů užívajících L-T4. Kromě toho bylo navrženo několik biomarkerů pro hodnocení stavu tkáňových hormonů štítné žlázy a pro poskytnutí lepšího náhledu na stav hormonů štítné žlázy v periferních tkáních, jako je globulin vázající pohlavní hormony (SHBG), acylkarnitiny a několik aminokyselin. Ačkoli tyto biomarkery nejsou přímo navrženy jako vhodnější biomarkery než fT4 u pacientů užívajících L-T4, bude zajímavé posoudit jejich přínos a relevanci v této specifické skupině pacientů. Dejodinázy (DIO1, DIO2 a DIO3) významně přispívají k přeměně neaktivního T4 na aktivní T3 a k degradaci hormonů štítné žlázy. Polymorfismy DIO jsou běžné v běžné populaci a mohou ovlivnit účinnost léčby některých pacientů užívajících L-T4, a proto by mohlo být zajímavé vzít je v úvahu.

Jak již bylo zmíněno, některé biomarkery indikující stav hormonů štítné žlázy vykazují posunutou normální distribuci ve srovnání se zdravými kontrolami. Pro posouzení, do jaké míry ostatní biomarkery přispívají k indikaci stavu štítné žlázy, je nutné vědět, jaká je normální distribuce těchto biomarkerů ve zdravé populaci. Poté mohou být vyhodnoceny výsledky ve skupinách pacientů používajících L-T4 a porovnány s výsledky zdravých kontrol. Proto musí být zahrnuty zdravé kontroly, aby se získaly platné výsledky.

Cílem této studie je zjistit, zda různé další markery mohou zlepšit laboratorní diagnostiku u pacientů s hypotyreózou, kteří užívají L-T4, u nichž nelze TSH použít jako odraz stavu hormonů štítné žlázy (např. centrální hypotyreóza). Alternativou může být fT3 a odvozený poměr fT3/fT4, ale zajímavými parametry mohou být také TT4, TT3, rT3, SHBG, acylkarnitiny a několik aminokyselin. Předpokládáme, že léčení účastníci s hypotyreózou, kteří jsou na základě TSH považováni za euthyroidní (např. pacienti s Hashimotovou hypotyreózou), ale mající koncentrace fT4 nad horní referenční hranicí, budou mít častěji hladinu fT3 nebo poměr fT3/fT4 v referenčním intervalu. Předpokládá se, že TSH spolehlivě odráží stav hormonů štítné žlázy. Koncentrace alternativních markerů u zdravých kontrol a pacientů s Hashimotovou hypotyreózou s „normálními“ koncentracemi TSH lze tedy použít k predikci stavu hormonů štítné žlázy u pacientů užívajících L-T4, u kterých nelze TSH použít k posouzení stavu hormonů štítné žlázy. Výsledky této studie proto budou přínosem zejména pro sledování pacientů s centrální hypotyreózou, u kterých nelze TSH použít ke sledování stavu hormonů štítné žlázy.

Po poskytnutí informovaného souhlasu zahrnuje účast ve studii jeden odběr krve (3 zkumavky, 20 ml) a jeden dotazník (ThyPRO-39), studie má tedy průřezový design. Odběr krve pacientům s hypotyreózou pomocí L-T4 se provádí současně s pravidelným odběrem krve. Proto není nutný žádný extra odběr krve. Zdravé kontroly podstoupí jeden odběr krve. Všechna data jsou uložena pseudoanonymně.