Verbesserung der Labordiagnostik bei Patienten mit Hypothyreose unter Verwendung von Levothyroxin (ANTICIPATE)

Hypothyreose ist eine Schilddrüsenerkrankung und eine der häufigsten endokrinen Erkrankungen. Patienten mit Hypothyreose leiden an einem Schilddrüsenhormonmangel, der durch einen Mangel an Schilddrüsenhormon (TH) im Kreislauf und auf Organebene gekennzeichnet ist, und werden normalerweise mit einer synthetischen Form des Schilddrüsenhormons (L-T4 oder Levothyroxin) behandelt. Thyroxin (T4) ist ein Prohormon, das von der Schilddrüse produziert und im peripheren Gewebe in das aktive Hormon Trijodthyronin (T3) umgewandelt wird. Ein geringer Prozentsatz (20 %) des zirkulierenden T3 wird direkt von der Schilddrüse produziert. Obwohl alle Patienten mit Hypothyreose einer L-T4-Behandlung unterliegen, ist die Pathogenese der Hypothyreose unterschiedlich. Die meisten Patienten leiden an einer primären Hypothyreose (Morbus Hashimoto), einer Autoimmunerkrankung, aber auch eine zentrale Hypothyreose, eine Hypothyreose nach totaler Thyreoidektomie aufgrund eines Schilddrüsenkarzinoms oder eine Hypothyreose aufgrund einer Therapie des Morbus Basedow kommen häufig vor.

Derzeit werden Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) und/oder freies T4 (fT4) im Serum gemessen, um die Wirksamkeit der Behandlung von L-T4 zu überwachen. TSH wird von der Hypophyse produziert, um die Produktion von Schilddrüsenhormonen durch die Schilddrüse zu stimulieren, und gilt aufgrund der negativen Rückkopplungsschleife als gutes Spiegelbild des Schilddrüsenhormonstatus. Die Zielkonzentrationen von TSH und fT4 unterscheiden sich je nach Ursache der Hypothyreose. Bei Patienten mit Hashimoto-Hypothyreose werden die TSH-Konzentrationen zur Überwachung der Behandlung gemessen und TSH-Werte innerhalb der Referenzintervalle verfolgt. TSH wird zur Überwachung der Behandlung auch bei Patienten mit Hypothyreose nach totaler Thyreoidektomie aufgrund eines Schilddrüsenkarzinoms gemessen, obwohl in dieser Gruppe ein unterdrückter TSH gerechtfertigt ist. Das Ausmaß der TSH-Unterdrückung wird anhand der Art und des Stadiums des Karzinoms bestimmt. Bei Patienten, die aufgrund der Therapie des Morbus Basedow an einer Schilddrüsenunterfunktion leiden, gelten andere Zielwerte. Patienten, bei denen gerade erst Morbus Basedow diagnostiziert wurde, beginnen mit einer schilddrüsenunterdrückenden Therapie zusammen mit einer Schilddrüsenhormonergänzung (L-T4) und zeigen eine länger anhaltende Unterdrückung von TSH; Daher wird fT4 zunächst zur Therapieüberwachung eingesetzt. TSH wird verwendet, um die Behandlung erneut zu überwachen, wenn sich TSH zu normalisieren beginnt. Dennoch sollte TSH aufgrund der bei Morbus Basedow gebildeten TSH-Rezeptor-Antikörper immer leicht unterdrückt sein, sodass die fT4-Konzentration bei der Nachsorge weiterhin berücksichtigt wird. Schließlich ist es bei Patienten mit zentraler Hypothyreose nicht möglich, die Behandlung anhand der TSH-Konzentrationen zu überwachen, was bedeutet, dass die fT4-Konzentrationen in dieser Gruppe führend sind. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass TSH nicht immer zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion herangezogen werden kann; in diesen Fällen wird auch fT4 beurteilt.

Es ist bekannt, dass Patienten, die L-T4 verwenden, eine Kombination aus fT4-Werten oberhalb der oberen Referenzgrenze und nicht oder nur leicht unterdrückten TSH-Werten aufweisen können. Die wahrscheinlichste Erklärung dafür ist zweierlei. Erstens werden die Schilddrüsenhormone durch L-T4 ergänzt, das nur T4 ersetzt, wohingegen die Produktion des aktiven Schilddrüsenhormons T3 durch die Schilddrüse fehlt und die Patienten auf die periphere Umwandlung von T4 angewiesen sind. Die Literatur zeigte, dass diese Patienten eine höhere L-T4-Dosierung benötigen, um eine normale oder sogar etwas niedrigere T3-Konzentration zu erreichen. TSH wird durch Veränderungen von T3 und nicht von T4 reguliert, was das Fehlen einer Hypophysenrückkopplung auf erhöhte fT4-Konzentrationen verdeutlicht, wenn die fT3-Konzentrationen nicht gleichzeitig erhöht werden. Zweitens zeigten frühere Studien, dass der fT4-Spiegel zwei bis vier Stunden nach der L-T4-Einnahme seinen Höhepunkt erreicht und bis zur Einnahme der nächsten Dosis allmählich abnimmt. Manchmal steigt dieser Peak über die Obergrenze des Referenzintervalls an. Dieses Muster ist bei den TSH-Werten nicht zu beobachten. Betrachtet man die oben genannten Ergebnisse, scheint es, dass die fT4-Spiegel bei Patienten, die L-T4 verwenden, im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen höher sind und somit den Schilddrüsenhormonstatus nicht angemessen widerspiegeln.

In der klinischen Praxis wird die größte Gruppe von Patienten mit Hypothyreose wie oben erwähnt durch die Messung von TSH überwacht. Daher verursachen diese hohen fT4-Werte nur selten Probleme. Diese hohen fT4-Spiegel können jedoch bei Patientengruppen, bei denen die Therapie anhand der fT4-Spiegel überwacht wird (z. B. zentrale Hypothyreose), was zu ungerechtfertigten Dosisanpassungen führen könnte (was zu einer zu niedrigen L-T4-Dosis führt).

Konzentrationen von freiem T3 (fT3) können gemessen werden, werden jedoch in der klinischen Praxis nur selten verwendet. Bisher war die fT3-Messung mithilfe von Immunoassay-Techniken problematisch und galt daher als unzuverlässig. Die Qualität des derzeit verwendeten Immunoassays wurde jedoch erheblich verbessert, was zur Verfügbarkeit zuverlässiger fT3-Immunoassays führte. Darüber hinaus unterliegt fT3 im Gegensatz zu fT4 keiner Veränderung nach der Einnahme von L-T4. Folglich könnte fT3 zusammen mit TSH ein interessanter Parameter zur Beurteilung des Schilddrüsenhormonstatus bei L-T4-Anwendern sein. Darüber hinaus deutet die Literatur darauf hin, dass es sich lohnen könnte, das Verhältnis zwischen fT3 und fT4 als Indikator für die periphere Konversion zu untersuchen. Es wird angenommen, dass das fT3/fT4-Verhältnis bei L-T4-Anwendern niedriger ist als bei euthyreoten Kontrollpersonen und könnte daher zur Beurteilung des Ausmaßes der Umwandlung von T4 in T3 herangezogen werden. Ein Rückgang kann auf eine unzureichende Verfügbarkeit von Schilddrüsenhormonen im gesamten Körper hinweisen.

Schilddrüsenhormonmarker wie Gesamt-T4 (TT4) und Gesamt-T3 (TT3) wurden als Schilddrüsenhormonparameter verwendet, bevor die freien Fraktionen beider Schilddrüsenhormone (fT4 und fT3) verwendet werden konnten. Sie haben als traditionelle Schilddrüsenhormon-Biomarker an Bedeutung verloren, liefern aber immer noch relevante Informationen über den allgemeinen Schilddrüsenhormonstatus. Der Abbau von T4 führt zur Bildung von umgekehrtem T3 (rT3). Dieser Schilddrüsenhormon-Biomarker kann im Serum gemessen werden und hat sich bereits als bedeutsam bei der Diagnose des Non-Thyroid Disease Syndroms (NTIS) erwiesen. Es könnte jedoch auch als Biomarker bei Patienten nützlich sein, die L-T4 verwenden. Darüber hinaus wurden mehrere Biomarker vorgeschlagen, um den Schilddrüsenhormonstatus im Gewebe zu bewerten und einen besseren Einblick in den Schilddrüsenhormonstatus in peripheren Geweben zu erhalten, wie z. B. Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), Acylcarnitine und mehrere Aminosäuren. Obwohl diese Biomarker bei Patienten, die L-T4 verwenden, nicht direkt als besser geeignete Biomarker als fT4 vorgeschlagen werden, wird es interessant sein, ihren Beitrag und ihre Relevanz in dieser speziellen Patientengruppe zu bewerten. Deiodinasen (DIO1, DIO2 und DIO3) tragen maßgeblich zur Umwandlung von inaktivem T4 in aktives T3 und zum Abbau von Schilddrüsenhormonen bei. DIO-Polymorphismen kommen in der Allgemeinbevölkerung häufig vor und könnten die Wirksamkeit der Behandlung bei bestimmten Patienten mit L-T4 beeinflussen. Daher könnte es interessant sein, sie zu berücksichtigen.

Wie bereits erwähnt, weisen einige Biomarker, die den Schilddrüsenhormonstatus anzeigen, im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine verschobene Normalverteilung auf. Um zu beurteilen, inwieweit andere Biomarker zur Anzeige des Schilddrüsenstatus beitragen, ist es notwendig, die Normalverteilungen dieser Biomarker in der gesunden Bevölkerung zu kennen. Anschließend können die Ergebnisse der Patientengruppen, die L-T4 verwenden, ausgewertet und mit den Ergebnissen gesunder Kontrollpersonen verglichen werden. Daher müssen gesunde Kontrollpersonen einbezogen werden, um gültige Ergebnisse zu erhalten.

Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob eine Vielzahl zusätzlicher Marker die Labordiagnostik bei Patienten mit Hypothyreose verbessern kann, die L-T4 erhalten und bei denen TSH nicht als Spiegel des Schilddrüsenhormonstatus verwendet werden kann (z. B. zentrale Hypothyreose). Alternativen könnten fT3 und das daraus abgeleitete fT3/fT4-Verhältnis sein, aber auch TT4, TT3, rT3, SHBG, Acylcarnitine und mehrere Aminosäuren könnten interessante Parameter sein. Wir gehen davon aus, dass behandelte Teilnehmer mit Schilddrüsenunterfunktion, bei denen aufgrund von TSH eine Euthyreose angenommen wird (z. B. Patienten mit Hashimoto-Hypothyreose), deren fT4-Konzentration jedoch über dem oberen Referenzgrenzwert liegt, weisen häufiger einen fT3-Spiegel oder ein fT3/fT4-Verhältnis innerhalb des Referenzbereichs auf. Man geht davon aus, dass TSH den Schilddrüsenhormonstatus zuverlässig widerspiegelt. Konzentrationen alternativer Marker bei gesunden Kontrollpersonen und Patienten mit Hashimoto-Hypothyreose mit „normalen“ TSH-Konzentrationen können daher zur Vorhersage des Schilddrüsenhormonstatus bei Patienten verwendet werden, die L-T4 verwenden und bei denen TSH nicht zur Beurteilung des Schilddrüsenhormonstatus verwendet werden kann. Daher werden die Ergebnisse dieser Studie insbesondere der Nachsorge von Patienten mit zentraler Hypothyreose zugute kommen, bei denen TSH nicht zur Überwachung des Schilddrüsenhormonstatus verwendet werden kann.

Nach der Einwilligung nach Aufklärung umfasst die Teilnahme an der Studie eine einzige Blutabnahme (3 Röhrchen, 20 ml) und einen einzigen Fragebogen (ThyPRO-39). Die Studie ist somit querschnittlich angelegt. Die Blutentnahme bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion mit L-T4 erfolgt gleichzeitig mit der regulären Blutentnahme. Daher ist keine zusätzliche Blutentnahme erforderlich. Gesunde Kontrollpersonen werden einer Blutentnahme unterzogen. Sämtliche Daten werden pseudonymisiert gespeichert.