人工呼吸器関連肺炎に積極的に対抗するプロバイオティクス (PROACT) (PROACT)

人工呼吸器関連肺炎は、ICU での負担となり、死亡率は 50% に近づきます。 人工呼吸器関連肺炎 (VAP) 削減ケア バンドルは、証拠に基づいた効果の高い介入をグループ化したものです。

これらの推奨事項の中には、次のようなものがあります。

• ベッドの頭を上げる（微小誤嚥を最小限に抑える）
• 毎日の鎮静保持と抜管準備の評価（滞在期間の短縮）
• 声門下分泌液ドレナージの使用
• 予定された人工呼吸器回路の変更の回避
• 消化性潰瘍の予防（合併症と入院期間を最小限に抑える）
• 静脈血栓塞栓症の予防（合併症と入院期間を最小限に抑える） 特に外傷などの特定の患者サブセットにおける VAP 減少に関する興味深い結果が文献で示されているにもかかわらず、プロバイオティクスの投与はこれらの推奨事項にはまだ含まれていません。 ツィリカら。は、頭部外傷を伴う外傷患者における VAP の減少を実証しました。 発生率は、プラセボ群の28.3％から、4種類のプロバイオティクス製剤を投与した介入群では11.9％に低下した。 同じプロバイオティクス製剤が手術部位の感染を減らすために複数の外傷患者に使用されており、プロバイオティクスの予防的投与の可能性を裏付けています。 異なる2種類のプロバイオティクス製剤を脳卒中患者に投与したところ、プロバイオティクス群でVAP発生率の減少が示されました。 外傷性脳損傷は脳卒中の危険因子と考えられているため、脳卒中患者と頭部外傷を伴う外傷患者は共通の病態生理学を共有しています。

最近のレビューとメタ分析では、プロバイオティクスの投与により VAP の発生率が低下する可能性があることが示唆されていますが、より高いレベルの証拠と低いバイアスを備えたさらなる研究が必要です。 この発見の理論的根拠はまだ理解されていません。 それでも、それは、腸-肺および腸-骨髄-肺の軸に沿った、一方の腸内微生物叢（GM）と口腔微生物叢（OM）と、他方の肺とその微生物叢の間のコミュニケーションに依存している可能性があります。 特に、GMによって繊維発酵によって生成される酪酸、酢酸、プロピオン酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）には、気道の上皮バリアを強化する抗炎症作用がある可能性があります。 重症患者がICUに入室した際に、患者に合わせた早期のプロバイオティクス投与を行うと、GMを積極的に調節し、GM破壊による有害なマイナス面から患者を守る可能性がある。 腸内細菌叢と呼ばれるGMのアンバランスは、ICU入室後6時間以内に発生し、日和見病原体が共生を引き継ぐ一方で、細菌の多様性と変動性の低下につながります。 局所GMを病態異常者に変えるこの悪循環を断ち切ることは、腸肺軸の良好な機能を維持する上で重要な役割を果たす可能性がある。 メタ分析の必要性を導く、公表されたランダム化比較試験（RCT）の結果の多様性は、おそらく研究対象となった患者集団の不均一性と包含バイアスの1つから来ている。つまり、プロバイオティクスが予防的に作用するには、登録された患者集団は次のことを行う必要があるようだ可能な限り感染を避けてください。 実際、カナダで行われた最近の大規模RCTでは、VAPの発生率を減らすプロバイオティクス治療の利点は示されなかった。 しかし、ほとんどの参加者はすでに非特異的感染症のために抗生物質を服用しており、この方法には VAP 検出をサポートする微生物学的診断が欠けていました。

PROACTは、二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床試験であり、誤嚥の兆候のない頭部損傷、脳卒中、または脳出血を伴う多重外傷患者を対象に、4種類のプロバイオティクス製剤（Lactolevure、Unipharma、ギリシャ）の効果が研究されます。このサプリメントが VAP と死亡率を減少させることができるかどうかを評価するために肺感染症を調べます。

登録対象となる患者は、救急科から入院するか、別の ICU から転院する患者です。 患者が急性脳外傷、脳卒中、または脳出血の患者として分類されると、法定代理人は書面によるインフォームドコンセントを求められます。 したがって、適格性のスクリーニングが開始され、最初に除外基準が評価されます。 患者が除外基準を満たしていない場合は、包含基準の対象としても考慮されます。 患者がすべての対象基準を満たしていれば、研究に正常に登録できます。

患者は、介入 (プロバイオティクス) グループまたは対照 (プラセボ) グループのいずれかに 1:1 の比率で盲目的に割り当てられます。

研究コーディネーターと副研究者は、ほとんどのデータが収集される ICU で患者を毎日評価します。 患者を評価する研究者と臨床医は、研究期間全体を通じて、割り当てられた治療法を知ることができません。

これも：

1. ベースラインデータ：人口統計（年齢、性別、身長、体重、出身国）、入院時の併存疾患総数、入院時の心血管系、入院時の肺系、入院時の代謝系、入院時の肝臓系、入院時のリウマチ系、腎臓入院時の軸、入院時の神経学的軸、喫煙歴、入院時のグラスゴー昏睡スケール（GCS）、入院時の逐次臓器不全評価（SOFA）スコア、入院時の急性生理学および慢性健康評価（APACHE II）スコア、簡易急性生理学入院時のスコア (SAPS) II スコア、チャールソン併存疾患指数。 治験薬の開始前に、気管気管支分泌物のサンプルを 1 つ収集し、定量的に分析します。 このステップは、修正された治療意図 (mITT) 集団を定義するために必要です。
2. 毎日のデータ: バイタルサイン、敗血症、敗血症性ショック、CRBSI、カテコールアミンサポート、経腸栄養、非経口栄養、経腸+非経口栄養、運動促進、β-ラクタマーゼ阻害剤、第二世代セファロスポリン、第三世代セファロスポリン、ピペラシリン/タゾバクタム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、アミカシン、糖ペプチド、微生物学および抗生物質（入手可能な場合）、GCS スコア、SOFA スコア、下痢（タイプ 6/7 ブリストル便チャート）、人工呼吸器、酸素飽和度（SpO2）、培養結果、有害事象。
3. VAP スクリーニング: 毎日、患者は主治医によって VAP について明確にスクリーニングされます。 スクリーニングプロトコルは臨床的疑いから始まります。 新規または進行性の X 線浸潤の存在、および 3 つの臨床基準 [19] (発熱/低体温、白血球増加症/白血球減少症、化膿性分泌物) のうちの少なくとも 2 つがプロトコルのトリガーとなります。 白血球増加症は白血球 (WBC) 絶対数の増加 (10,000 細胞/μL) として定義され、白血球減少症は WBC 数の減少 (<3500 細胞/μL) として定義されます [20]。 低体温は深部体温が 35.0 °C (95.0 °F) 未満として定義され [21]、発熱は深部体温が 38.3 °C (101 °F) 以上であると定義されます [22]。 臨床的疑いが判明したら、呼吸器分泌物のサンプル、つまり気管吸引液と気管支肺胞洗浄液（BAL）が非侵襲的に採取されます。 サンプルは地元の病院の検査室で定量的に培養されます。 サンプルの一部は-20℃で保管され、分子検査のためにアティコン大学総合病院（ギリシャ、アテネ、124 62）の第4内科の感染症免疫学研究室に空輸される。 VAP 診断は、定量的培養で 1 つの病原体が 105 cfu/ml を超える増殖を生じた場合、または分子検査で病原体のコピーが 104 を超えて増殖した場合に確立されます。

追跡調査: データ収集は、患者の抜管が成功して人工呼吸器が中断されない限り、少なくとも 30 日間継続されます。 この場合、データ収集とプロバイオティクスの投与は、後期 VAP 診断のための時間枠を通過するために、離乳成功後 72 時間継続されます。 患者が退院までの 30 日目を過ぎてもまだ ICU にいる場合、介入は停止しますが、データ収集はさらに 2 日間継続されます。 VAP と診断された場合、二次転帰に有益な効果がまだある可能性があるため、患者は研究プロトコールに従って最大 30 日間プロバイオティクスの投与を継続します。

プロバイオティクスの投与がGMの組成にどのような影響を与えるかを研究するために、治療前および治療後（抜管成功後30日後または72時間後）に生体サンプルが収集されます。 サンプルは糞便、血液、尿になります。