Probiotika for å aktivt motvirke lungebetennelse (PROACT) (PROACT)

Ventilator-assosiert lungebetennelse representerer en belastning på intensivavdelingen med en dødelighet som nærmer seg 50 %. Ventilator-assosiert lungebetennelse (VAP) reduksjon omsorgspakke er en gruppering av evidensbaserte intervensjoner med høy effekt.

Blant disse anbefalingene:

• hevet sengehode (minimerer mikroaspirasjon)
• daglig sedasjon og vurdering av beredskap til å ekstubere (minsker liggetiden)
• bruk av subglottisk sekresjonsdrenering
• unngå planlagte endringer i respiratorkretsen
• magesårprofylakse (minimerer komplikasjoner og liggetid)
• venøs trombo-emboliprofylakse (minimerer komplikasjoner og liggetid) Probiotikaadministrasjon er ennå ikke med i disse anbefalingene til tross for at litteraturen viser interessante resultater i VAP-reduksjon, spesielt i spesifikke undergrupper av pasienter som traumer. Tsilika et al. viste en VAP-reduksjon hos traumepasienter med hodeskade. Forekomsten ble senket til 11,9 % i intervensjonsgruppen med administrering av fire probiotika fra 28,3 % i placebogruppen. Det samme probiotiske preparatet har blitt brukt hos flere traumepasienter for å redusere infeksjoner på operasjonsstedet, og støtter en mulig profylaktisk administrering av probiotika. Et annet to-probiotisk preparat ble gitt til slagpasienter og viste en VAP-insidensreduksjon i den probiotiske gruppen. Hjerneslagpasienter og traumepasienter med hodeskade deler en felles patofysiologi, da traumatisk hjerneskade anses som en risikofaktor for hjerneslag.

Nyere oversikter og metaanalyser tyder på at administrering av probiotika kan redusere VAP-forekomsten, men flere studier med høyere bevisnivå og lav skjevhet er berettiget. Begrunnelsen for dette funnet er ennå ikke forstått. Likevel kan det avhenge av kommunikasjonen mellom tarmmikrobiota (GM) og oral mikrobiota (OM) på den ene siden og lungen og dens mikrobiota på den andre, langs tarm-lunge og tarm-benmarg-lunge-aksene. Spesielt kan kortkjedede fettsyrer (SCFA) som butyrat, acetat og propionat produsert av GM ved fiberfermentering ha anti-inflammatoriske effekter som styrker luftveiens epitelbarriere. Skreddersydd og tidlig probiotisk administrering til den kritisk syke pasienten når han går inn på intensivavdelingen, kan positivt modulere GM og beskytte pasienten mot den skadelige ulempen ved GM-forstyrrelsen. GM-ubalansen, kalt dysbiose, oppstår innen seks timer etter innleggelse på intensivavdelingen, noe som fører til lavere bakteriemangfold og variabilitet mens opportunistiske patogener overtar symbiotikk. Å forstyrre denne onde syklusen som forvandler den lokale GM til en patobiota, kan spille en nøkkelrolle i å bevare den gode funksjonen til tarm-lunge-aksen. Mangfoldet i resultatene av publiserte randomiserte kontrollerte studier (RCT) som veileder nødvendigheten av meta-analyse kommer sannsynligvis fra heterogeniteten til den studerte pasientpopulasjonen og en inklusjonsskjevhet: det ser ut til at for at probiotika skal virke profylaktisk, bør den registrerte pasientpopulasjonen være så mye som mulig fri for infeksjon. En nylig storstilt RCT fra Canada klarte faktisk ikke å vise noen fordel med probiotisk behandling for å redusere forekomsten av VAP. Imidlertid var de fleste deltakerne allerede på antibiotika for uspesifikke infeksjoner, og metodene manglet mikrobiologisk diagnose for å støtte VAP-deteksjon.

PROACT er en dobbeltblind randomisert placebokontrollert klinisk studie der effekten av et fire probiotisk preparat (Lactolevure, Unipharma, Hellas) studeres på multitraumepasienter med hodeskade ELLER hjerneslag eller hjerneblødningspasienter uten tegn til aspirasjon og lungeinfeksjon for å vurdere om dette tilskuddet kan redusere VAP og dødelighet.

Pasienter som er kvalifisert for innskrivning blir innlagt på sykehuset fra akuttmottaket eller overført fra en annen intensivavdeling. En juridisk representant vil bli bedt om skriftlig informert samtykke når en pasient klassifiseres som akutt hjernetraume-, hjerneslag- eller hjerneblødningspasient. Derfor kan kvalifikasjonsscreening starte, og eksklusjonskriterier vil først bli vurdert. Dersom pasienten ikke oppfyller noen eksklusjonskriterier, vil han også bli vurdert for inklusjonskriterier. Hvis pasienten oppfyller alle inklusjonskriteriene, kan han med hell bli registrert i studien.

Pasienten vil bli blindt tildelt i forholdet 1:1 til enten intervensjonsgruppen (probiotika) eller kontrollgruppen (placebo).

Forskningskoordinatoren og underetterforskerne vil vurdere pasienter daglig på intensivavdelingen, hvor de fleste data vil bli samlet. Etterforskerne og klinikerne som vurderer pasientene vil være blinde for den tildelte behandlingen i hele studiens varighet.

Dette inkluderer:

1. Baseline data: demografi (alder, kjønn, høyde, vekt, opprinnelsesland), totalt antall komorbiditeter ved innleggelse, kardiovaskulær akse ved innleggelse, lungeakse ved innleggelse, metabolsk akse ved innleggelse, leverakse ved innleggelse, revmatisk akse ved innleggelse, nyre. akse ved innleggelse, nevrologisk akse ved innleggelse, røykehistorie, Glasgow Coma Scale (GCS) ved innleggelse, sekvensiell organsviktvurdering (SOFA) score ved innleggelse, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) score ved innleggelse, Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II-score ved innleggelse, Charlson Comorbidity Index. Før studiemedikamentet starter, vil en prøve av trakeobronkiale sekreter samles inn og analyseres kvantitativt. Dette trinnet er nødvendig for å definere den modifiserte intention-to-treat (mITT) populasjonen.
2. Daglige data: vitale tegn, sepsis, septisk sjokk, CRBSI, katekolaminstøtte, enteral fôring, parenteral fôring, enteral + parenteral fôring, prokinetikk, beta-laktamasehemmer, andregenerasjons cefalosporin, tredjegenerasjons cefalosporin, piperacillin, mettronazobactam, clindamycin, amikacin, glykopeptid, mikrobiologi og antibiogram (hvis tilgjengelig), GCS-score, SOFA-score, diaré (type 6/7 bristol avføringsdiagram), mekanisk ventilasjon, oksygenmetning (SpO2), kulturresultater, uønskede hendelser.
3. VAP-screening: hver dag vil pasienten bli eksplisitt screenet for VAP av den behandlende legen. Screeningsprotokollen begynner med klinisk mistanke. Tilstedeværelsen av nye eller progressive radiografiske infiltrater og minst to av tre kliniske kriterier [19] (feber/hypotermi, leukocytose/leukopeni, purulente sekresjoner) representerer protokollutløseren. Leukocytose er definert som en økning i det absolutte antallet hvite blodlegemer (WBC) (10 000 celler/μL), mens leukopeni er definert som en reduksjon i WBC-tallet (<3500 celler/μL) [20]. Hypotermi er definert som en kroppskjernetemperatur på <35,0 °C (95,0 °F) [21], mens feber er definert som en kroppskjernetemperatur på ≥38,3 °C (101 °F) [22]. Når den kliniske mistanken er realisert, innhentes prøver av respirasjonssekret, dvs. trakeal aspirat og bronkoalveolær lavage (BAL), ikke-invasivt. Prøver vil bli dyrket kvantitativt ved det lokale sykehuslaboratoriet. En del av prøvene vil bli lagret ved -20 °C og sendt med lufttransport til Laboratory of Immunology of Infectious Diseases ved 4. avdeling for indremedisin ved ATTIKON University General Hospital (124 62 Athen, Hellas) for molekylær testing. En VAP-diagnose vil bli etablert hvis enten kvantitative kulturer gir mer enn 105 cfu/ml vekst av ett patogen eller når mer enn 104 kopier av et patogen dyrkes i molekylær testing.

OPPFØLGING: Datainnsamlingen vil fortsette i minst 30 dager med mindre pasienten er vellykket ekstuberet, og avbryter mekanisk ventilasjon. I dette tilfellet vil datainnsamlingen og probiotikaadministrasjonen fortsette i 72 timer etter vellykket avvenning for å passere tidsvinduet for en sen VAP-diagnose. Datainnsamlingen vil fortsette i ytterligere to dager dersom en pasient fortsatt er på intensivavdelingen etter den trettiende dagen frem til utskrivning, selv om intervensjonen stopper. Hvis VAP blir diagnostisert, vil pasienten fortsette probiotikaadministrasjonen i opptil 30 dager i henhold til studieprotokollen siden det fortsatt kan være en gunstig effekt på de sekundære resultatene.

Biologiske prøver vil bli samlet inn før og etter behandling (etter 30 dager eller 72 timer etter vellykket ekstubering) for å studere hvordan administrering av probiotika påvirker GMs sammensetning. Prøvene skal være avføring, blod og urin.