Probióticos para combater ativamente a pneumonia associada ao ventilador (PROACT) (PROACT)

A pneumonia associada à ventilação mecânica representa um fardo na UTI, com uma taxa de mortalidade que se aproxima de 50%. O pacote de cuidados de redução da pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) é um agrupamento de intervenções de alto impacto baseadas em evidências.

Entre essas recomendações:

• cabeceira elevada (minimiza a microaspiração)
• suspensão diária da sedação e avaliação da prontidão para extubar (diminui o tempo de internação)
• uso de drenagem de secreção subglótica
• evitar mudanças programadas no circuito do ventilador
• profilaxia de úlcera péptica (minimiza complicações e tempo de internação)
• profilaxia de tromboembolismo venoso (minimiza complicações e tempo de internação) A administração de probióticos ainda não figura nessas recomendações, apesar da literatura mostrar resultados interessantes na redução da PAV, particularmente em subgrupos específicos de pacientes, como trauma. Tsilika et al. demonstraram uma redução da PAV em pacientes traumatizados com traumatismo cranioencefálico. A incidência foi reduzida para 11,9% no grupo de intervenção com a administração de quatro preparações probióticas, contra 28,3% no grupo placebo. A mesma preparação probiótica tem sido usada em pacientes politraumatizados para reduzir infecções de sítio cirúrgico, apoiando uma possível administração profilática de probióticos. Uma preparação diferente de dois probióticos foi administrada em pacientes com AVC e mostrou uma redução na incidência de PAV no grupo probiótico. Pacientes com AVC e pacientes com traumatismo cranioencefálico compartilham uma fisiopatologia comum, uma vez que o traumatismo cranioencefálico é considerado um fator de risco para acidente vascular cerebral.

Revisões e metanálises recentes sugerem que a administração de probióticos pode reduzir a incidência de PAV, mas são necessários mais estudos com maior nível de evidência e baixo viés. A justificativa para esta descoberta ainda não foi compreendida. Ainda assim, pode depender das comunicações entre a microbiota intestinal (GM) e a microbiota oral (MO), de um lado, e o pulmão e a sua microbiota, do outro, ao longo dos eixos intestino-pulmão e intestino-medula óssea-pulmão. Notavelmente, os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), como o butirato, o acetato e o propionato produzidos pelo GM pela fermentação das fibras, podem ter efeitos antiinflamatórios que fortalecem a barreira epitelial do trato respiratório. A administração personalizada e precoce de probióticos no paciente gravemente enfermo quando ele entra na UTI pode modular positivamente o GM e proteger o paciente do lado negativo prejudicial da interrupção do GM. O desequilíbrio dos GM, denominado disbiose, ocorre seis horas após a admissão na UTI, levando a uma menor diversidade e variabilidade bacteriana, enquanto patógenos oportunistas assumem o controle dos simbióticos. Romper este ciclo vicioso que transforma o GM local num patobiota pode desempenhar um papel fundamental na preservação do bom funcionamento do eixo intestino-pulmão. A diversidade dos resultados de ensaios clínicos randomizados (ECR) publicados que orientam a necessidade de meta-análise provavelmente vem da heterogeneidade da população de pacientes estudada e de um viés de inclusão: parece que para que os probióticos atuem profilaticamente, a população de pacientes inscritos deve estar o mais livre possível de qualquer infecção. Na verdade, um recente ensaio clínico randomizado em grande escala realizado no Canadá não conseguiu demonstrar qualquer benefício do tratamento com probióticos para reduzir a incidência de PAV. No entanto, a maioria dos participantes já tomava antibióticos para infecções inespecíficas e os métodos careciam de diagnóstico microbiológico para apoiar a detecção de PAV.

PROACT é um ensaio clínico duplo-cego randomizado controlado por placebo onde o efeito de uma preparação de quatro probióticos (Lactolevure, Unipharma, Grécia) é estudado em pacientes politraumatizados com traumatismo cranioencefálico OU pacientes com acidente vascular cerebral ou hemorragia cerebral sem qualquer sinal de aspiração e infecção pulmonar para avaliar se esta suplementação pode reduzir PAV e mortalidade.

Os pacientes elegíveis para inscrição são admitidos no hospital pelo pronto-socorro ou transferidos de outra UTI. Será solicitado a um representante legal o consentimento informado por escrito assim que o paciente for classificado como paciente com trauma cerebral agudo, acidente vascular cerebral ou hemorragia cerebral. Portanto, a triagem de elegibilidade pode começar e os critérios de exclusão serão avaliados primeiro. Caso o paciente não atenda a nenhum critério de exclusão, ele também será considerado para critérios de inclusão. Se o paciente atender a todos os critérios de inclusão, ele poderá ser inscrito com sucesso no estudo.

O paciente será designado cegamente em uma proporção de 1:1 para o grupo intervencionista (probióticos) ou o grupo controle (placebo).

O coordenador da pesquisa e os subinvestigadores avaliarão os pacientes diariamente na UTI, onde será coletada a maior parte dos dados. Os investigadores e os médicos que avaliam os pacientes não terão conhecimento do tratamento alocado durante toda a duração do estudo.

Isso inclui:

1. Dados de base: dados demográficos (idade, sexo, altura, peso, país de origem), número total de comorbidades na admissão, eixo cardiovascular na admissão, eixo pulmonar na admissão, eixo metabólico na admissão, eixo hepático na admissão, eixo reumático na admissão, renal eixo na admissão, eixo neurológico na admissão, história de tabagismo, Escala de Coma de Glasgow (ECG) na admissão, pontuação de avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA) na admissão, pontuação de Fisiologia Aguda e Avaliação de Saúde Crônica (APACHE II) na admissão, Fisiologia Aguda Simplificada Score (SAPS) II na admissão, Índice de Comorbidade de Charlson. Antes do início do medicamento em estudo, uma amostra de secreções traqueobrônquicas será coletada e analisada quantitativamente. Esta etapa é necessária para definir a população com intenção de tratar modificada (mITT).
2. Dados diários: sinais vitais, sepse, choque séptico, ICSRC, suporte de catecolaminas, alimentação enteral, alimentação parenteral, alimentação enteral + parenteral, procinéticos, inibidor de beta-lactamase, cefalosporina de segunda geração, cefalosporina de terceira geração, piperacilina/tazobactam, metronidazol, clindamicina, amicacina, glicopeptídeo, microbiologia e antibiograma (se disponível), pontuação GCS, pontuação SOFA, diarreia (gráfico de fezes de Bristol tipo 6/7), ventilação mecânica, saturação de oxigênio (SpO2), resultados de cultura, eventos adversos.
3. Triagem de PAV: todos os dias, o paciente será examinado explicitamente para PAV pelo médico assistente. O protocolo de triagem começa com a suspeita clínica. A presença de infiltrados radiográficos novos ou progressivos e pelo menos dois dos três critérios clínicos [19] (febre/hipotermia, leucocitose/leucopenia, secreções purulentas) representam o gatilho do protocolo. A leucocitose é definida como uma elevação na contagem absoluta de glóbulos brancos (leucócitos) (10.000 células/μL), enquanto a leucopenia é definida como uma redução na contagem de leucócitos (<3.500 células/μL) [20]. A hipotermia é definida como uma temperatura corporal central de <35,0 °C (95,0 °F) [21], enquanto a febre é definida como uma temperatura corporal central de ≥38,3°C (101° F) [22]. Uma vez realizada a suspeita clínica, amostras de secreções respiratórias, ou seja, aspirado traqueal e lavado broncoalveolar (LBA), são obtidas de forma não invasiva. As amostras serão cultivadas quantitativamente no laboratório do hospital local. Parte das amostras será armazenada a -20 °C e enviada por transporte aéreo para o Laboratório de Imunologia de Doenças Infecciosas do 4º Departamento de Medicina Interna do Hospital Geral Universitário ATTIKON (124 62 Atenas, Grécia) para testes moleculares. Um diagnóstico de PAV será estabelecido se as culturas quantitativas produzirem mais de 105 cfu/ml de crescimento de um patógeno ou quando mais de 104 cópias de um patógeno forem cultivadas em testes moleculares.

ACOMPANHAMENTO: A coleta de dados continuará por pelo menos 30 dias, a menos que o paciente seja extubado com sucesso, interrompendo a ventilação mecânica. Neste caso, a coleta de dados e a administração de probióticos continuarão por 72 horas após o desmame bem-sucedido para passar a janela de tempo para um diagnóstico tardio de PAV. A coleta de dados continuará por mais dois dias se o paciente ainda estiver na UTI após o trigésimo dia até a alta, embora a intervenção seja interrompida. Se a PAV for diagnosticada, o paciente continuará a administração de probióticos por até 30 dias de acordo com o protocolo do estudo, uma vez que ainda pode haver um efeito benéfico nos resultados secundários.

Amostras biológicas serão coletadas pré e pós-tratamento (após 30 dias ou 72h após extubação bem-sucedida) para estudar como a administração de probióticos afeta a composição do GM. As amostras serão fezes, sangue e urina.