Probióticos para contrarrestar activamente la neumonía asociada al ventilador (PROACT) (PROACT)

La neumonía asociada al ventilador representa una carga en la UCI con una tasa de mortalidad cercana al 50%. El paquete de atención para la reducción de la neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV) es una agrupación de intervenciones de alto impacto basadas en evidencia.

Entre estas recomendaciones:

• Cabecera elevada (minimiza la microaspiración)
• retención diaria de la sedación y evaluación de la preparación para extubar (disminuye la duración de la estancia hospitalaria)
• uso de drenaje de secreciones subglóticas
• evitar cambios programados en el circuito del ventilador
• Profilaxis de úlcera péptica (minimiza las complicaciones y la duración de la estancia hospitalaria)
• profilaxis de tromboembolismo venoso (minimiza las complicaciones y la duración de la estancia hospitalaria) La administración de probióticos aún no figura en estas recomendaciones a pesar de que la literatura muestra resultados interesantes en la reducción de la NAV, particularmente en subconjuntos específicos de pacientes como los traumatizados. Tsilika et al. demostró una reducción de la VAP en pacientes traumatizados con una lesión en la cabeza. La incidencia se redujo al 11,9% en el grupo de intervención con la administración de una preparación de cuatro probióticos, desde el 28,3% en el grupo de placebo. La misma preparación probiótica se ha utilizado en pacientes politraumatizados para reducir las infecciones del sitio quirúrgico, lo que respalda una administración posiblemente profiláctica de probióticos. Se administró una preparación diferente de dos probióticos a pacientes con accidente cerebrovascular y mostró una reducción de la incidencia de NAV en el grupo de probióticos. Los pacientes con accidente cerebrovascular y los pacientes con traumatismos con una lesión en la cabeza comparten una fisiopatología común, ya que la lesión cerebral traumática se considera un factor de riesgo de accidente cerebrovascular.

Revisiones y metanálisis recientes sugieren que la administración de probióticos puede reducir la incidencia de NAV, pero se justifican más estudios con un mayor nivel de evidencia y bajo sesgo. El fundamento de este hallazgo aún no se comprende. Aun así, podría depender de las comunicaciones entre la microbiota intestinal (GM) y la microbiota oral (MO), por un lado, y el pulmón y su microbiota, por el otro, a lo largo de los ejes intestino-pulmón y intestino-médula ósea-pulmón. En particular, los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como el butirato, el acetato y el propionato, producidos por el transgénico mediante fermentación de la fibra, pueden tener efectos antiinflamatorios que fortalecen la barrera epitelial del tracto respiratorio. La administración temprana y personalizada de probióticos en el paciente críticamente enfermo cuando ingresa a la UCI puede modular positivamente el GM y proteger al paciente de las desventajas dañinas de la interrupción del GM. El desequilibrio de los transgénicos, llamado disbiosis, ocurre dentro de las seis horas posteriores al ingreso en la UCI, lo que lleva a una menor diversidad y variabilidad bacteriana, mientras que los patógenos oportunistas se apoderan de los simbióticos. Interrumpir este círculo vicioso que transforma el transgénico local en una patobiota puede desempeñar un papel clave en la preservación del buen funcionamiento del eje intestino-pulmón. La diversidad de los resultados de los ensayos controlados aleatorios (ECA) publicados que guían la necesidad de un metanálisis probablemente proviene de la heterogeneidad de la población de pacientes estudiada y de un sesgo de inclusión: parece que para que los probióticos actúen de forma profiláctica, la población de pacientes inscritos debe estar lo más libre posible de cualquier infección. De hecho, un reciente ECA a gran escala realizado en Canadá no logró demostrar ningún beneficio del tratamiento con probióticos para reducir la incidencia de NAV. Sin embargo, la mayoría de los participantes ya estaban tomando antibióticos para infecciones inespecíficas y los métodos carecían de diagnóstico microbiológico para respaldar la detección de VAP.

PROACT es un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que se estudia el efecto de una preparación de cuatro probióticos (Lactolevure, Unipharma, Grecia) en pacientes con traumatismos múltiples con lesión en la cabeza, accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral sin ningún signo de aspiración y infección pulmonar para evaluar si esta suplementación puede reducir la VAP y la mortalidad.

Los pacientes elegibles para la inscripción son admitidos en el hospital desde el departamento de emergencias o transferidos desde otra UCI. Se le solicitará a un representante legal su consentimiento informado por escrito una vez que un paciente se clasifique como paciente con traumatismo cerebral agudo, accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral. Por lo tanto, puede comenzar la evaluación de elegibilidad y primero se evaluarán los criterios de exclusión. Si el paciente no cumple con ningún criterio de exclusión, también será considerado para los criterios de inclusión. Si el paciente cumple con todos los criterios de inclusión, podrá inscribirse con éxito en el estudio.

El paciente será asignado a ciegas en una proporción de 1:1 al grupo de intervención (probióticos) o al grupo de control (placebo).

El coordinador de la investigación y los subinvestigadores evaluarán a los pacientes diariamente en la UCI, donde se recopilará la mayoría de los datos. Los investigadores y los médicos que evalúan a los pacientes estarán ciegos al tratamiento asignado durante toda la duración del estudio.

Esto incluye:

1. Datos iniciales: datos demográficos (edad, sexo, altura, peso, país de origen), número total de comorbilidades al ingreso, eje cardiovascular al ingreso, eje pulmonar al ingreso, eje metabólico al ingreso, eje hepático al ingreso, eje reumático al ingreso, renal eje al ingreso, eje neurológico al ingreso, antecedentes de tabaquismo, escala de coma de Glasgow (GCS) al ingreso, puntuación de evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA) al ingreso, puntuación de evaluación de fisiología aguda y salud crónica (APACHE II) al ingreso, fisiología aguda simplificada Puntuación Score (SAPS) II al ingreso, Índice de Comorbilidad de Charlson. Antes del inicio del fármaco del estudio, se recolectará y analizará cuantitativamente una muestra de secreciones traqueobronquiales. Este paso es necesario para definir la población por intención de tratar modificada (ITTm).
2. Datos diarios: signos vitales, sepsis, shock séptico, CRBSI, soporte de catecolaminas, alimentación enteral, alimentación parenteral, alimentación enteral + parenteral, procinéticos, inhibidor de betalactamasas, cefalosporinas de segunda generación, cefalosporinas de tercera generación, piperacilina/tazobactam, metronidazol, clindamicina, amikacina, glicopéptido, microbiología y antibiograma (si está disponible), puntuación GCS, puntuación SOFA, diarrea (tabla de heces tipo Bristol 6/7), ventilación mecánica, saturación de oxígeno (SpO2), resultados de cultivos, eventos adversos.
3. Detección de VAP: todos los días, el médico tratante examinará explícitamente al paciente para detectar VAP. El protocolo de cribado comienza con la sospecha clínica. La presencia de infiltrados radiológicos nuevos o progresivos y al menos dos de tres criterios clínicos [19] (fiebre/hipotermia, leucocitosis/leucopenia, secreciones purulentas) representan el desencadenante del protocolo. La leucocitosis se define como una elevación en el recuento absoluto de glóbulos blancos (WBC) (10.000 células/μL), mientras que la leucopenia se define como una reducción en el recuento de WBC (<3500 células/μL) [20]. La hipotermia se define como una temperatura central del cuerpo de <35,0 °C (95,0 °F) [21], mientras que la fiebre se define como una temperatura central del cuerpo de ≥38,3 °C (101 °F) [22]. Una vez que se realiza la sospecha clínica, se obtienen muestras de secreciones respiratorias, es decir, aspirado traqueal y lavado broncoalveolar (BAL), de forma no invasiva. Las muestras se cultivarán cuantitativamente en el laboratorio del hospital local. Parte de las muestras se almacenarán a -20 °C y se enviarán por transporte aéreo al Laboratorio de Inmunología de Enfermedades Infecciosas del 4º Departamento de Medicina Interna del Hospital General Universitario ATTIKON (124 62 Atenas, Grecia) para pruebas moleculares. Se establecerá un diagnóstico de VAP si los cultivos cuantitativos producen más de 105 ufc/ml de crecimiento de un patógeno o cuando se cultivan más de 104 copias de un patógeno en pruebas moleculares.

SEGUIMIENTO: La recopilación de datos continuará durante al menos 30 días a menos que el paciente sea extubado con éxito, interrumpiendo la ventilación mecánica. En este caso, la recopilación de datos y la administración de probióticos continuarán durante 72 horas después del destete exitoso para pasar la ventana de tiempo para un diagnóstico tardío de NAV. La recogida de datos continuará durante dos días adicionales si un paciente sigue en la UCI después del trigésimo día hasta el alta, aunque se detenga la intervención. Si se diagnostica NAV, el paciente continuará la administración de probióticos durante un máximo de 30 días según el protocolo del estudio, ya que aún puede haber un efecto beneficioso sobre los resultados secundarios.

Se recolectarán muestras biológicas antes y después del tratamiento (después de 30 días o 72 h después de una extubación exitosa) para estudiar cómo la administración de probióticos afecta la composición de GM. Las muestras van a ser heces, sangre y orina.