Probiotici per contrastare attivamente la polmonite associata al ventilatore (PROACT) (PROACT)

La polmonite associata al ventilatore rappresenta un peso in terapia intensiva con un tasso di mortalità che si avvicina al 50%. Il pacchetto di cure per la riduzione della polmonite associata al ventilatore (VAP) è un gruppo di interventi basati sull’evidenza e ad alto impatto.

Tra queste raccomandazioni:

• testata del letto rialzata (minimizza la microaspirazione)
• mantenimento della sedazione giornaliera e valutazione della disponibilità all'estubazione (diminuisce la durata della degenza)
• utilizzo del drenaggio delle secrezioni sottoglottiche
• evitare modifiche programmate del circuito del ventilatore
• profilassi dell'ulcera peptica (riduce al minimo le complicanze e la durata del ricovero)
• profilassi del tromboembolismo venoso (minimizza le complicanze e la durata della degenza) La somministrazione di probiotici non figura ancora in queste raccomandazioni nonostante la letteratura mostri risultati interessanti nella riduzione della VAP, in particolare in sottogruppi specifici di pazienti come quelli traumatizzati. Tsilika et al. hanno dimostrato una riduzione della VAP nei pazienti traumatizzati con trauma cranico. L'incidenza è stata ridotta all'11,9% nel gruppo interventistico con la somministrazione di quattro preparati probiotici rispetto al 28,3% nel gruppo placebo. La stessa preparazione probiotica è stata utilizzata in pazienti con traumi multipli per ridurre le infezioni del sito chirurgico, supportando una possibile somministrazione profilattica di probiotici. Una diversa preparazione a due probiotici è stata somministrata ai pazienti con ictus e ha mostrato una riduzione dell’incidenza della VAP nel gruppo probiotico. I pazienti colpiti da ictus e i pazienti traumatizzati con un trauma cranico condividono una fisiopatologia comune, poiché la lesione cerebrale traumatica è considerata un fattore di rischio per l'ictus.

Recenti revisioni e meta-analisi suggeriscono che la somministrazione di probiotici può ridurre l’incidenza della VAP, ma sono necessari ulteriori studi con un livello di evidenza più elevato e bassi bias. La logica di questa scoperta deve ancora essere compresa. Tuttavia, potrebbe dipendere dalle comunicazioni tra il microbiota intestinale (GM) e il microbiota orale (MO) da un lato e il polmone e il suo microbiota dall’altro, lungo gli assi intestino-polmone e intestino-midollo osseo-polmone. In particolare, gli acidi grassi a catena corta (SCFA) come butirrato, acetato e propionato prodotti dall'GM mediante fermentazione delle fibre possono avere effetti antinfiammatori che rafforzano la barriera epiteliale del tratto respiratorio. La somministrazione tempestiva e personalizzata di probiotici nel paziente critico quando entra in terapia intensiva può modulare positivamente il GM e proteggere il paziente dagli effetti dannosi dell’interruzione del GM. Lo squilibrio GM, chiamato disbiosi, si verifica entro sei ore dal ricovero in terapia intensiva, portando a una minore diversità e variabilità batterica mentre i patogeni opportunisti prendono il sopravvento sui simbiotici. Interrompere questo circolo vizioso che trasforma l’GM locale in un patobiota può svolgere un ruolo chiave nel preservare il buon funzionamento dell’asse intestino-polmone. La diversità dei risultati degli studi randomizzati e controllati (RCT) pubblicati che guidano la necessità di una meta-analisi deriva probabilmente dall'eterogeneità della popolazione di pazienti studiata e da un bias di inclusione: sembra che affinché i probiotici agiscano profilatticamente, la popolazione di pazienti arruolata dovrebbe essere quanto più possibile esente da qualsiasi infezione. In effetti, un recente studio randomizzato canadese su larga scala non è riuscito a dimostrare alcun beneficio del trattamento probiotico nel ridurre l’incidenza della VAP. Tuttavia, la maggior parte dei partecipanti assumeva già antibiotici per infezioni non specifiche e i metodi non disponevano di diagnosi microbiologica per supportare il rilevamento della VAP.

PROACT è uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in cui l'effetto di una preparazione a quattro probiotici (Lactolevure, Unipharma, Grecia) viene studiato su pazienti multitraumatizzati con trauma cranico o pazienti con ictus o emorragia cerebrale senza alcun segno di aspirazione e infezione polmonare per valutare se questa integrazione può ridurre la VAP e la mortalità.

I pazienti idonei all'arruolamento vengono ricoverati in ospedale dal pronto soccorso o trasferiti da un'altra unità di terapia intensiva. A un rappresentante legale verrà richiesto il consenso informato scritto una volta che un paziente viene classificato come paziente con trauma cerebrale acuto, ictus o emorragia cerebrale. Pertanto, può iniziare lo screening di ammissibilità e verranno innanzitutto valutati i criteri di esclusione. Se il paziente non soddisfa alcun criterio di esclusione, verrà preso in considerazione anche per i criteri di inclusione. Se il paziente soddisfa tutti i criteri di inclusione, potrà essere arruolato con successo nello studio.

Il paziente verrà assegnato in cieco con un rapporto 1: 1 al gruppo interventistico (probiotici) o al gruppo di controllo (placebo).

Il coordinatore della ricerca e i sub-investigatori valuteranno quotidianamente i pazienti in terapia intensiva, dove verrà raccolta la maggior parte dei dati. I ricercatori e i medici che valutano i pazienti saranno ciechi rispetto al trattamento assegnato per l’intera durata dello studio.

Ciò comprende:

1. Dati di base: dati demografici (età, sesso, altezza, peso, paese di origine), numero totale di comorbilità al ricovero, asse cardiovascolare al ricovero, asse polmonare al ricovero, asse metabolico al ricovero, asse epatico al ricovero, asse reumatico al ricovero, asse renale asse al ricovero, asse neurologico al ricovero, storia di fumo, Glasgow Coma Scale (GCS) al ricovero, punteggio SOFA (Sequetial Organ Failure Assessment) al ricovero, punteggio Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) al ricovero, Fisiologia acuta semplificata Punteggio (SAPS) II all'ammissione, Charlson Comorbidity Index. Prima dell'inizio del farmaco in studio, un campione di secrezioni tracheobronchiali verrà raccolto e analizzato quantitativamente. Questo passaggio è necessario per definire la popolazione con intenzione di trattamento modificata (mITT).
2. Dati giornalieri: segni vitali, sepsi, shock settico, CRBSI, supporto con catecolamine, alimentazione enterale, alimentazione parenterale, alimentazione enterale + parenterale, procinetici, inibitore delle beta-lattamasi, cefalosporina di seconda generazione, cefalosporina di terza generazione, piperacillina/tazobactam, metronidazolo, clindamicina, amikacina, glicopeptide, microbiologia e antibiogramma (se disponibile), punteggio GCS, punteggio SOFA, diarrea (tabella delle feci di bristol di tipo 6/7), ventilazione meccanica, saturazione di ossigeno (SpO2), risultati colturali, eventi avversi.
3. Screening VAP: ogni giorno il paziente verrà sottoposto a screening esplicito per VAP da parte del medico curante. Il protocollo di screening inizia con il sospetto clinico. La presenza di infiltrati radiografici nuovi o progressivi e almeno due dei tre criteri clinici [19] (febbre/ipotermia, leucocitosi/leucopenia, secrezioni purulente) rappresentano il trigger del protocollo. La leucocitosi è definita come un aumento della conta assoluta dei globuli bianchi (WBC) (10.000 cellule/μL), mentre la leucopenia è definita come una riduzione della conta dei WBC (<3500 cellule/μL) [20]. L'ipotermia è definita come una temperatura corporea interna <35,0 °C (95,0 °F) [21], mentre la febbre è definita come una temperatura corporea interna ≥38,3 °C (101 °F) [22]. Una volta realizzato il sospetto clinico, i campioni di secrezioni respiratorie, ovvero aspirato tracheale e lavaggio broncoalveolare (BAL), vengono ottenuti in modo non invasivo. I campioni verranno coltivati ​​quantitativamente presso il laboratorio dell'ospedale locale. Parte dei campioni verrà conservata a -20 °C e spedita tramite trasporto aereo al Laboratorio di Immunologia delle Malattie Infettive del 4° Dipartimento di Medicina Interna dell'Ospedale Generale Universitario ATTIKON (124 62 Atene, Grecia) per i test molecolari. Una diagnosi di VAP verrà stabilita se le colture quantitative producono una crescita superiore a 105 cfu/ml di un patogeno o quando più di 104 copie di un patogeno vengono coltivate nei test molecolari.

FOLLOW-UP: La raccolta dei dati continuerà per almeno 30 giorni a meno che il paziente non venga estubato con successo, interrompendo la ventilazione meccanica. In questo caso, la raccolta dei dati e la somministrazione del probiotico continueranno per 72 ore dopo lo svezzamento riuscito per superare la finestra temporale necessaria per una diagnosi tardiva della VAP. La raccolta dei dati continuerà per altri due giorni se un paziente è ancora in terapia intensiva dopo il trentesimo giorno fino alla dimissione, anche se l'intervento si interrompe. Se viene diagnosticata la VAP, il paziente continuerà la somministrazione di probiotici fino a 30 giorni come da protocollo di studio poiché potrebbe ancora esserci un effetto benefico sugli esiti secondari.

I campioni biologici verranno raccolti prima e dopo il trattamento (dopo 30 giorni o 72 ore dopo l'estubazione riuscita) per studiare come la somministrazione di probiotici influisce sulla composizione degli OGM. I campioni saranno feci, sangue e urina.