Probiotica om beademingsgerelateerde pneumonie (PROACT) actief tegen te gaan (PROACT)

Beademingsgerelateerde pneumonie vormt een last op de intensive care, met een sterftecijfer dat de 50% nadert. De zorgbundel voor het verminderen van beademingsgerelateerde pneumonie (VAP) is een groep op bewijs gebaseerde interventies met grote impact.

Onder deze aanbevelingen:

• verhoogd hoofdeinde van het bed (minimaliseert micro-aspiratie)
• dagelijkse sedatiestop en beoordeling van de bereidheid om te extuberen (verkort de verblijfsduur)
• gebruik van subglottische secretiedrainage
• het vermijden van geplande wijzigingen in het beademingscircuit
• profylaxe van maagzweren (minimaliseert complicaties en verblijfsduur)
• profylaxe van veneuze trombo-embolie (minimaliseert complicaties en opnameduur) De toediening van probiotica komt nog niet voor in deze aanbevelingen, ondanks dat de literatuur interessante resultaten laat zien op het gebied van VAP-reductie, vooral bij specifieke subgroepen van patiënten zoals trauma. Tsilika et al. toonde een VAP-reductie aan bij traumapatiënten met hoofdletsel. De incidentie werd verlaagd tot 11,9% in de interventionele groep met een toediening van vier probiotica, vergeleken met 28,3% in de placebogroep. Hetzelfde probiotische preparaat is bij meerdere traumapatiënten gebruikt om infecties op de operatiewond te verminderen, ter ondersteuning van een mogelijk profylactische toediening van probiotica. Een ander preparaat met twee probiotica werd gegeven aan patiënten met een beroerte en liet een vermindering van de VAP-incidentie zien in de probiotische groep. Patiënten met een beroerte en traumapatiënten met hoofdletsel delen een gemeenschappelijke pathofysiologie, aangezien traumatisch hersenletsel als een risicofactor voor een beroerte wordt beschouwd.

Recente reviews en meta-analyses suggereren dat de toediening van probiotica de VAP-incidentie kan verminderen, maar meer onderzoeken met een hoger bewijsniveau en een lage bias zijn gerechtvaardigd. De reden voor deze bevinding moet nog worden begrepen. Toch kan dit afhangen van de communicatie tussen de darmmicrobiota (GM) en de orale microbiota (OM) aan de ene kant en de long en zijn microbiota aan de andere kant, langs de darm-long- en de darm-beenmerg-long-assen. Met name vetzuren met een korte keten (SCFA's), zoals butyraat, acetaat en propionaat, geproduceerd door de GM door middel van vezelfermentatie, kunnen ontstekingsremmende effecten hebben die de epitheelbarrière van de luchtwegen versterken. Op maat gemaakte en vroege toediening van probiotica bij de ernstig zieke patiënt wanneer hij de ICU binnenkomt, kan de GM positief moduleren en de patiënt beschermen tegen de schadelijke keerzijde van de GM-verstoring. De GM-onbalans, dysbiose genoemd, treedt op binnen zes uur na opname op de IC, wat leidt tot een lagere bacteriële diversiteit en variabiliteit, terwijl opportunistische pathogenen de symbiotica overnemen. Het doorbreken van deze vicieuze cirkel, die de lokale GM in een pathobiota verandert, kan een sleutelrol spelen bij het behoud van de goede werking van de darm-longas. De diversiteit van de resultaten van gepubliceerde Randomized Controlled Trials (RCT) die de noodzaak van meta-analyse aantoont, komt waarschijnlijk voort uit de heterogeniteit van de bestudeerde patiëntenpopulatie en één inclusiebias: het lijkt erop dat probiotica alleen profylactisch kunnen werken als de ingeschreven patiëntenpopulatie zoveel mogelijk vrij zijn van enige infectie. Een recente grootschalige RCT uit Canada heeft geen enkel voordeel aangetoond van probiotische behandeling om de incidentie van VAP te verminderen. De meeste deelnemers gebruikten echter al antibiotica voor niet-specifieke infecties, en de methoden ontbeerden een microbiologische diagnose ter ondersteuning van VAP-detectie.

PROACT is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie waarbij het effect van een viertal probiotische preparaten (Lactolevure, Unipharma, Griekenland) wordt onderzocht bij patiënten met multitrauma met hoofdletsel OF patiënten met een beroerte of hersenbloeding zonder enig teken van aspiratie en longinfectie om te beoordelen of deze suppletie VAP en sterfte kan verminderen.

Patiënten die voor inschrijving in aanmerking komen, worden vanaf de afdeling spoedeisende hulp in het ziekenhuis opgenomen of vanaf een andere IC overgebracht. Zodra een patiënt wordt geclassificeerd als patiënt met acuut hersentrauma, beroerte of hersenbloeding, zal een wettelijke vertegenwoordiger om schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gevraagd. Daarom kan de geschiktheidsscreening beginnen en zullen de uitsluitingscriteria eerst worden beoordeeld. Indien de patiënt niet aan eventuele uitsluitingscriteria voldoet, komt hij ook in aanmerking voor inclusiecriteria. Als de patiënt aan alle inclusiecriteria voldoet, kan hij met succes aan het onderzoek deelnemen.

De patiënt wordt blindelings toegewezen in een verhouding van 1:1 aan de interventionele (probiotica)groep of de controlegroep (placebogroep).

De onderzoekscoördinator en de subonderzoekers beoordelen dagelijks patiënten op de IC, waar de meeste gegevens worden verzameld. De onderzoekers en de artsen die de patiënten evalueren, zullen gedurende de gehele duur van het onderzoek blind zijn voor de toegewezen behandeling.

Dit bevat:

1. Basisgegevens: demografische gegevens (leeftijd, geslacht, lengte, gewicht, land van herkomst), totaal aantal comorbiditeiten bij opname, cardiovasculaire as bij opname, longas bij opname, metabolische as bij opname, leveras bij opname, reumatische as bij opname, nier as bij opname, neurologische as bij opname, geschiedenis van roken, Glasgow Coma Scale (GCS) bij opname, sequentiële orgaanfalenbeoordeling (SOFA)-score bij opname, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II)-score bij opname, vereenvoudigde acute fysiologie Score (SAPS) II-score bij opname, Charlson Comorbidity Index. Voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen, wordt één monster tracheobronchiale secretie verzameld en kwantitatief geanalyseerd. Deze stap is nodig om de gemodificeerde intention-to-treat (mITT)-populatie te definiëren.
2. Dagelijkse gegevens: vitale functies, sepsis, septische shock, CRBSI, ondersteuning van catecholamine, enterale voeding, parenterale voeding, enterale + parenterale voeding, prokinetica, bèta-lactamaseremmer, cefalosporine van de tweede generatie, cefalosporine van de derde generatie, piperacilline/tazobactam, metronidazol, clindamycine, amikacine, glycopeptide, microbiologie en antibiogram (indien beschikbaar), GCS-score, SOFA-score, diarree (type 6/7 bristol-ontlastingsgrafiek), mechanische ventilatie, zuurstofverzadiging (SpO2), kweekresultaten, bijwerkingen.
3. VAP-screening: dagelijks wordt de patiënt expliciet gescreend op VAP door de behandelend arts. Het screeningsprotocol begint met een klinische verdenking. De aanwezigheid van nieuwe of progressieve radiografische infiltraten en ten minste twee van de drie klinische criteria [19] (koorts/hypothermie, leukocytose/leukopenie, etterende secreties) vertegenwoordigen de trigger van het protocol. Leukocytose wordt gedefinieerd als een verhoging van het absolute aantal witte bloedcellen (WBC) (10.000 cellen/μl), terwijl leukopenie wordt gedefinieerd als een verlaging van het aantal witte bloedcellen (<3500 cellen/μl) [20]. Onderkoeling wordt gedefinieerd als een lichaamskerntemperatuur van <35,0 °C (95,0 °F) [21], terwijl koorts wordt gedefinieerd als een lichaamskerntemperatuur van ≥38,3 °C (101 °F) [22]. Zodra het klinische vermoeden is gerealiseerd, worden monsters van respiratoire secreties, d.w.z. tracheale aspiraat en bronchoalveolaire lavage (BAL), op niet-invasieve wijze verkregen. Monsters zullen kwantitatief worden gekweekt in het plaatselijke ziekenhuislaboratorium. Een deel van de monsters zal worden opgeslagen bij -20 °C en per luchttransport worden verzonden naar het Laboratorium voor Immunologie van Infectieziekten van de 4e Afdeling Interne Geneeskunde van het ATTIKON Universitair Algemeen Ziekenhuis (124 62 Athene, Griekenland) voor moleculaire tests. Er zal een VAP-diagnose worden gesteld als kwantitatieve kweken meer dan 105 cfu/ml groei van één pathogeen opleveren of als bij moleculair onderzoek meer dan 104 kopieën van een pathogeen worden gekweekt.

FOLLOW-UP: Het verzamelen van gegevens zal ten minste 30 dagen duren, tenzij de patiënt met succes wordt geëxtubeerd, waardoor de mechanische beademing wordt onderbroken. In dit geval zullen de gegevensverzameling en de probiotische toediening gedurende 72 uur na succesvol spenen worden voortgezet om het tijdsvenster voor een late VAP-diagnose te passeren. De gegevensverzameling gaat nog twee dagen door als een patiënt na de dertigste dag tot ontslag nog op de IC ligt, ook al stopt de interventie. Als VAP wordt gediagnosticeerd, zal de patiënt de toediening van probiotica gedurende maximaal 30 dagen voortzetten volgens het onderzoeksprotocol, aangezien er nog steeds een gunstig effect kan zijn op de secundaire uitkomsten.

Voor en na de behandeling (na 30 dagen of 72 uur na succesvolle extubatie) zullen biologische monsters worden verzameld om te bestuderen hoe de toediening van probiotica de samenstelling van GM beïnvloedt. De monsters bestaan ​​uit ontlasting, bloed en urine.