Probiotiques pour lutter activement contre la pneumonie associée au ventilateur (PROACT) (PROACT)

La pneumonie sous ventilation assistée représente un fardeau en soins intensifs avec un taux de mortalité proche de 50 %. L’ensemble de soins de réduction de la pneumonie sous ventilation assistée (PAV) est un regroupement d’interventions à fort impact fondées sur des données probantes.

Parmi ces recommandations :

• tête de lit surélevée (minimise la microaspiration)
• prise de sédation quotidienne et évaluation de la volonté d'extuber (diminue la durée du séjour)
• utilisation du drainage des sécrétions sous-glottiques
• éviter les changements programmés du circuit de ventilation
• prophylaxie de l'ulcère gastroduodénal (minimise les complications et la durée du séjour)
• prophylaxie de la thrombo-embolie veineuse (minimise les complications et la durée du séjour) L'administration de probiotiques ne figure pas encore dans ces recommandations malgré la littérature montrant des résultats intéressants dans la réduction des PAV, en particulier dans des sous-groupes spécifiques de patients tels que les traumatismes. Tsilika et coll. démontré une réduction de la VAP chez les patients traumatisés avec un traumatisme crânien. L'incidence a été réduite à 11,9 % dans le groupe interventionnel avec l'administration d'une préparation de quatre probiotiques, contre 28,3 % dans le groupe placebo. La même préparation probiotique a été utilisée chez des patients polytraumatisés pour réduire les infections du site opératoire, soutenant ainsi une administration éventuellement prophylactique de probiotiques. Une préparation différente à deux probiotiques a été administrée à des patients victimes d'un AVC et a montré une réduction de l'incidence des PAV dans le groupe probiotique. Les patients victimes d'un AVC et les patients traumatisés par un traumatisme crânien partagent une physiopathologie commune, car un traumatisme crânien est considéré comme un facteur de risque d'accident vasculaire cérébral.

Des revues et méta-analyses récentes suggèrent que l'administration de probiotiques peut réduire l'incidence de la PAV, mais davantage d'études avec un niveau de preuve plus élevé et un faible biais sont justifiées. La justification de cette découverte reste encore à comprendre. Pourtant, cela pourrait dépendre des communications entre le microbiote intestinal (GM) et le microbiote oral (MO) d’un côté et le poumon et son microbiote de l’autre, le long des axes intestin-poumon et intestin-moelle osseuse-poumon. Notamment, les acides gras à chaîne courte (AGCC) tels que le butyrate, l'acétate et le propionate produits par le GM par fermentation des fibres peuvent avoir des effets anti-inflammatoires qui renforcent la barrière épithéliale des voies respiratoires. L'administration précoce et adaptée de probiotiques chez le patient gravement malade lorsqu'il entre en soins intensifs peut moduler positivement le GM et protéger le patient des inconvénients néfastes de la perturbation du GM. Le déséquilibre GM, appelé dysbiose, survient dans les six heures suivant l’admission en soins intensifs, entraînant une diminution de la diversité et de la variabilité bactérienne tandis que des agents pathogènes opportunistes prennent le dessus sur les symbiotiques. Rompre ce cercle vicieux qui transforme le GM local en pathobiote pourrait jouer un rôle clé dans la préservation du bon fonctionnement de l’axe intestin-poumon. La diversité des résultats des essais contrôlés randomisés (ECR) publiés qui justifient la nécessité d'une méta-analyse vient probablement de l'hétérogénéité de la population de patients étudiée et d'un biais d'inclusion : il semble que pour que les probiotiques agissent de manière prophylactique, la population de patients inscrits devrait être autant que possible exempt de toute infection. En effet, un récent ECR à grande échelle réalisé au Canada n'a montré aucun bénéfice du traitement probiotique pour réduire l'incidence de la PAV. Cependant, la plupart des participants prenaient déjà des antibiotiques pour des infections non spécifiques, et les méthodes manquaient de diagnostic microbiologique pour soutenir la détection des PAV.

PROACT est un essai clinique randomisé en double aveugle contrôlé par placebo dans lequel l'effet d'une préparation de quatre probiotiques (Lactolevure, Unipharma, Grèce) est étudié sur des patients polytraumatisés présentant un traumatisme crânien OU des patients victimes d'un accident vasculaire cérébral ou d'une hémorragie cérébrale sans aucun signe d'aspiration et infection pulmonaire pour évaluer si cette supplémentation peut réduire la PAV et la mortalité.

Les patients éligibles à l'inscription sont admis à l'hôpital depuis le service des urgences ou transférés d'une autre unité de soins intensifs. Il sera demandé à un représentant légal un consentement éclairé écrit une fois qu'un patient est classé comme patient souffrant d'un traumatisme crânien aigu, d'un accident vasculaire cérébral ou d'une hémorragie cérébrale. Par conséquent, la vérification de l’éligibilité peut commencer et les critères d’exclusion seront d’abord évalués. Si le patient ne répond à aucun critère d'exclusion, il sera également pris en compte pour les critères d'inclusion. Si le patient répond à tous les critères d'inclusion, il peut être inscrit avec succès dans l'étude.

Le patient sera assigné à l'aveugle selon un rapport de 1 : 1 soit au groupe interventionnel (probiotiques), soit au groupe témoin (placebo).

Le coordinateur de recherche et les sous-enquêteurs évalueront quotidiennement les patients à l'USI, où la plupart des données seront collectées. Les enquêteurs et les cliniciens évaluant les patients ne connaîtront pas le traitement attribué pendant toute la durée de l'étude.

Ceci comprend:

1. Données de base : données démographiques (âge, sexe, taille, poids, pays d'origine), nombre total de comorbidités à l'admission, axe cardiovasculaire à l'admission, axe pulmonaire à l'admission, axe métabolique à l'admission, axe hépatique à l'admission, axe rhumatismal à l'admission, axe rénal axe à l'admission, axe neurologique à l'admission, antécédents de tabagisme, Glasgow Coma Scale (GCS) à l'admission, score d'évaluation séquentielle des défaillances organiques (SOFA) à l'admission, score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) à l'admission, Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II à l'admission, Charlson Comorbidity Index. Avant le début du médicament à l'étude, un échantillon de sécrétions trachéobronchiques sera collecté et analysé quantitativement. Cette étape est nécessaire pour définir la population en intention de traiter modifiée (ITT).
2. Données quotidiennes : signes vitaux, sepsis, choc septique, CRBSI, support catécholamine, alimentation entérale, alimentation parentérale, alimentation entérale + parentérale, procinétique, inhibiteur de bêta-lactamase, céphalosporine de deuxième génération, céphalosporine de troisième génération, pipéracilline/tazobactam, métronidazole, clindamycine, amikacine, glycopeptide, microbiologie et antibiogramme (si disponible), score GCS, score SOFA, diarrhée (tableau de selles Bristol de type 6/7), ventilation mécanique, saturation en oxygène (SpO2), résultats de culture, événements indésirables.
3. Dépistage PAV : chaque jour, le patient sera soumis à un dépistage explicite de PAV par le médecin traitant. Le protocole de dépistage commence par une suspicion clinique. La présence d'infiltrats radiographiques nouveaux ou évolutifs et au moins deux des trois critères cliniques [19] (fièvre/hypothermie, leucocytose/leucopénie, sécrétions purulentes) constituent le déclencheur du protocole. La leucocytose est définie comme une élévation du nombre absolu de globules blancs (WBC) (10 000 cellules/μL), tandis que la leucopénie est définie comme une réduction du nombre de WBC (<3 500 cellules/μL) [20]. L'hypothermie est définie comme une température corporelle <35,0 °C (95,0 °F) [21], tandis que la fièvre est définie comme une température corporelle ≥38,3 °C (101 °F) [22]. Une fois la suspicion clinique réalisée, des échantillons de sécrétions respiratoires, c'est-à-dire une aspiration trachéale et un lavage broncho-alvéolaire (LBA), sont obtenus de manière non invasive. Les échantillons seront cultivés quantitativement au laboratoire de l'hôpital local. Une partie des échantillons sera conservée à -20 °C et expédiée par transport aérien au Laboratoire d'immunologie des maladies infectieuses du 4e Département de médecine interne de l'Hôpital général universitaire ATTIKON (124 62 Athènes, Grèce) pour des tests moléculaires. Un diagnostic de PAV sera établi si les cultures quantitatives donnent une croissance supérieure à 105 ufc/ml d'un agent pathogène ou si plus de 104 copies d'un agent pathogène sont cultivées lors de tests moléculaires.

SUIVI : La collecte de données se poursuivra pendant au moins 30 jours à moins que le patient ne soit extubé avec succès, interrompant la ventilation mécanique. Dans ce cas, la collecte de données et l'administration de probiotiques se poursuivront pendant 72 heures après un sevrage réussi pour dépasser la fenêtre temporelle d'un diagnostic tardif de PAV. La collecte de données se poursuivra pendant deux jours supplémentaires si un patient est toujours aux soins intensifs après le trentième jour jusqu'à sa sortie, bien que l'intervention s'arrête. Si une PAV est diagnostiquée, le patient continuera l'administration de probiotiques jusqu'à 30 jours selon le protocole de l'étude, car il peut encore y avoir un effet bénéfique sur les résultats secondaires.

Des échantillons biologiques seront collectés avant et après le traitement (après 30 jours ou 72 heures après une extubation réussie) pour étudier comment l'administration de probiotiques affecte la composition du GM. Les échantillons seront des matières fécales, du sang et de l'urine.