th2 変調 CRSwNP
鼻ポリープ症を伴う慢性副鼻腔炎における組織適応免疫記憶の生成と持続に対するTh2調節の影響の調査
調査の概要
詳細な説明
目的：
CRS は、治療戦略が最適ではなく、疾患負担が大きいため、ほとんど理解されていない疾患です。 Th2極性T細胞応答およびB細胞IgEクラススイッチ、形質細胞浸潤の形での適応免疫は、好酸球性CRSおよび喘息の中核要素であるが、CRSにおける適応免疫についての我々の理解は依然として限られている。 IL-5 遮断による Th2 応答の調節は、CRSwNP 患者にとってさまざまな結果をもたらします。 IL-5 阻害療法で喘息コントロールの改善を達成しても、鼻疾患には同様の改善が見られない患者が多数存在しており、疾患活動性、疾患エンドタイプ、および喘息調節の効果に関与する因子についての現時点での限られた理解が概説されています。この組織環境における Th2 応答。 細胞レベルでの IL-5 遮断による鼻組織の免疫調節についての理解を深めることは、適切な患者の選択と新しい標的治療法の開発に向けた重要なステップです。 単細胞トランスクリプトミクスは、組織の免疫状況や機能的変異を特徴付けるための強力なツールですが、CRS における鼻上皮の研究以外にはまだあまり活用されていません。
仮説
- IL-5 遮断は、鼻組織 T 細胞 > 末梢血 T 細胞の活性の増加を刺激し、組織 T 細胞の Th2 極性化の増加を促進します
- IL-5 遮断は、Tfh-B 細胞相互作用の増加と胚中心 B 細胞における BLIMP1 アップレギュレーションによる組織抗体分泌細胞への成熟の増加を通じて、鼻の二次および三次リンパ構造における B 細胞胚中心活性の増加を刺激します。
目的
- 胚中心活性の可視化とモデリング、胚中心活性に対する細胞サポート、およびB細胞クローン選択の評価を通じて、循環免疫と比較したCRSwNPの三次（鼻）および二次（鼻後腔）リンパ器官における局所粘膜B細胞応答を特徴づけます。単細胞トランスクリプトミクス、単細胞 BCR (B 細胞受容体) シークエンシング、および共焦点顕微鏡による空間分解能を使用した、クラススイッチ、運命、体細胞超突然変異。
- 単一細胞トランスクリプトミクスと VDJ (可変、多様性、結合) レパトア解析を使用して、IL-5 遮断を介した Th2 調節が鼻の T 細胞および B 細胞の適応免疫記憶の形成と維持に及ぼす影響を特徴付けます。
- 単一細胞トランスクリプトミクス、共焦点顕微鏡、および鼻サイトカイン分析を使用して、IL-5 遮断の存在下で CRSwNP における炎症誘発性シグナル伝達の鼻のソースを特定します。
- 単一細胞トランスクリプトミクスによって鼻の炎症誘発性細胞サブセットとペアの末梢血サンプルを比較し、活性をバイオマーカー候補と相関させます。
研究デザイン
提案された研究は、CRSwNPにおける局所組織適応免疫の生成に対するTh2調節の影響を調査する方法としてIL-5遮断を使用する前向き実験医学研究である。 参加者は次のように分類されます。
- 治療群：メポリズマブ治療を開始するCRSwNPおよび喘息の被験者20名
- 疾患対照群：喘息のないCRSsNPを有し、メポリズマブを開始せず、標準治療を継続する10名の被験者。
- 対照群：副鼻腔疾患のない健康な被験者10名
この研究には、治療群では 3 回の来院（ベースライン、6 週目および 30 週目）、疾病対照被験者では 2 回の来院、および健康対照被験者では 1 回（ベースライン）の来院が含まれます。
研究薬を服用している参加者には、4週間ごとに100mgのメポリズマブが皮下投与されます。
治療アーム:
CRSwNP (NPS 1-8) および IL-5 遮断を受けている喘息 (メポリズマブ)
• 第 0 週: 募集、スクリーニング、標準治療の開始
o 鼻および血液サンプル 6 週目 - メポリズマブ開始前 (治療前) 30 週目 - メポリズマブ開始後 (治療中)
コントロールアーム：
病気のコントロール:
喘息のないCRSsNP
• 第 0 週: 募集、スクリーニング、標準治療の開始
o 鼻および血液サンプル 6 週目 - 6 週間の標準治療後
- 健康管理 • 0 週目: 募集とスクリーニング、鼻および血液サンプル
統計解析 単一細胞 RNA シーケンス データ シーケンス データは CellRanger v7.0 に合わせて調整されます。 結果の出力ファイルは、Scanpy の標準フィルタリングと QC パイプラインを使用して処理されます。 scVI を使用してバッチ補正が実行され、ライデン クラスタリングが実行されます。 クラスターラベルは、標準マーカー遺伝子と公開された遺伝子シグネチャを使用して割り当てられ、SingleR パッケージを介して分類された免疫細胞の公開されたデータセットを使用して検証されます。 下流解析には、Hallmark および Gene Ontology 遺伝子セットの遺伝子セット発現解析 (GSEA)、差次存在量テスト、加重遺伝子共発現ネットワーク解析、CellphoneDB を使用した細胞間相互作用の代入などが含まれますが、これらに限定されません。 TCR 分析は Scirpy を使用して実行され、BCR 分析は Dandelion および Immcantation スイートを使用して実行されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
-
-
British Columbia
-
Vancouver、British Columbia、カナダ、V6Z 1Y6
- St. Paul's Sinus Centre
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 参加者は、インフォームドコンセントフォームに署名した時点で 19 歳以上である必要があります。
- 署名されたインフォームドコンセントを与えることができる。
治療グループ:
鼻ポリープ症および喘息を伴う両側性慢性副鼻腔炎
ａ． EPOS 2020 に準拠した診断 b. 内視鏡的鼻ポリープスコア（１～８） ｃ． 喘息の診断は以下に基づいて行われます。 一貫した臨床症状（喘鳴、咳および息切れの病歴） ｉｉ． 可逆的な気流障害 (肺活量測定)
- メポリズマブ療法の資格 (カナダ)
- 手術待ちリストに登録されており、6か月以上待つ予定です
疾病管理グループ:
- 鼻ポリープを伴わない両側性慢性副鼻腔炎（疾患対照群のみ） oEPOS 2020に準拠した診断
健全なコントロール:
- 参加者は 19 歳以上で、署名されたインフォームドコンセントを与えることができる人
- 副鼻腔疾患または下気道の疾患の病歴がない参加者
除外基準:
以下の基準のいずれかに該当する場合、参加者は治験から除外されます。
- 妊娠している女性、試験中に妊娠を計画している女性、または授乳中の女性。
- 他の介入治療試験に現在参加している。
- 遵守：治験責任医師の判断に基づいて治験訪問に応じる可能性は低い。
鼻ポリープ症の二次的、または二次的原因が疑われる場合:
- EGPA、MPO ANCA陽性、または循環好酸球増加症 > 総白血球数が10%
- 既知または遺伝性毛様体運動障害の疑い（例：嚢胞性線維症、小児期発症の鼻ポリープ症）
- 悪性または前癌性の鼻疾患と診断または疑われている（例：シュナイデリアン乳頭腫、片側性鼻ポリープ症）
- 真菌性鼻副鼻腔炎（CT/組織学）、アスペルギルス皮膚プリックテスト陽性および/またはアスペルギルス IgE RAST テスト陽性。
- アスピリンによる呼吸器疾患の悪化/サリチル酸アレルギー
- モノクローナル抗体に対する既知の過敏症または重大なアレルギー。
- -（スクリーニングから）5年以内の悪性新生物。局所切除のみで治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または局所治療され3年間転移のない子宮頸部上皮内癌を除く。
- 原発性免疫不全症の病歴。
- 活動性の出血障害、および/または鼻生検のための抗凝固薬または抗血小板療法の中断をサポートできない。
- 重度の鼻変形のため、鼻後腔の内視鏡による評価/生検が不可能
- 重度の心不全（ニューヨーク心臓協会クラス IV）またはその他の重度の制御不能な心疾患。
- 主要な臓器移植または造血幹細胞/骨髄移植の既往歴がある。
以下のような管理が必要な急性または慢性感染症（CRS に関連する感染症を除く）がある：
- 現在、ニューモシスチス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹、非定型抗酸菌症などの慢性感染症の治療を受けている
- 1日目から60日以内に非経口（IVまたはIM）抗生物質（抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、または抗寄生虫薬）を必要とする証明された感染症の治療のためのみの入院。
- 1日目から60日以内に非経口（IVまたはIM）抗生物質（抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、または抗寄生虫剤）による外来治療を必要とする重篤な感染症が証明されている。予防的抗感染症治療は許可されている。
- 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性状態。
- B 型肝炎 (HB) または C 型肝炎の陽性状態が判明している。
- -主任研究者の意見では、治験の結果を混乱させたり、参加者を過度のリスクにさらす可能性があると喘息に関連しない重大な不安定または制御不能な急性または慢性疾患の臨床証拠がある。
- 計画された外科手術、臨床検査の異常、または症状があり、主任研究者の意見では参加者が治験に適さないと判断される。
- これまでにモノクローナル抗体療法を受けたことがある。
- 1日目から60日以内に治験薬（カナダでの販売が承認されていないもの）を受け取っている。
- 以前に副鼻腔手術または鼻ポリープ切除術を受けたことがある
- 過去の免疫調節療法（コルチコステロイドを除く）
健全なコントロールの除外基準
- 以前に副鼻腔手術または鼻ポリープ切除術を受けたことがある
- モノクローナル抗体療法（デュピルマブ、メポリズマブ、オマリズマブなど）を受けている
- モノクローナル抗体に対する過敏症または重大なアレルギーがあることがわかっている
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎、またはC型肝炎のステータスが陽性である
- 鼻腔に腫瘍がある
- 現在他の臨床試験に参加している参加者
- 重度のコントロール不能な心疾患がある
- 主要な臓器移植または造血幹細胞/骨髄移植の既往歴がある
- 慢性鼻副鼻腔炎とは関係のない急性または慢性感染症を患っている
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：処理
CRSwNPおよび喘息を患い、メポリズマブ治療を開始する20名の被験者
|
メポリズマブ 100mg を 4 週間ごとに 6 か月間皮下投与
|
|
介入なし：疾病管理グループ
喘息のないCRSsNPを有する10人の被験者は、メポリズマブを開始せず、標準治療を継続する予定である。
|
|
|
介入なし：対照群
副鼻腔疾患のない健康な被験者 10 名
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
メポリズマブに対する鼻反応のエンドタイピング
時間枠：30週目
|
内視鏡鼻ポリープスコアにおける臨床反応と標準治療の変化
|
30週目
|
|
メポリズマブに対する鼻反応のエンドタイピング
時間枠：30週目
|
SNOT-22 スコアにおける臨床反応と標準治療の変化
|
30週目
|
|
メポリズマブに対する鼻反応のエンドタイピング
時間枠：30週目
|
好酸球減少度の臨床反応と標準治療の変化
|
30週目
|
|
鼻免疫エンドタイピング
時間枠：30週目
|
循環B細胞、Pre-IL-5対象、CRSsNP対象、健康対照、鼻腔vs NALTの比較
|
30週目
|
協力者と研究者
スポンサー
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。