th2 변조 CRSwNP
비용종증을 동반한 만성 비부비동염에서 Th2 조절이 조직 적응성 면역 기억의 생성 및 지속에 미치는 영향 조사
연구 개요
상세 설명
목적:
CRS는 차선의 치료 전략과 높은 질병 부담으로 인해 잘 이해되지 않은 질병입니다. Th2 극성 T 세포 반응과 B 세포 IgE 클래스 전환 및 혈장 세포 침윤 형태의 적응 면역은 호산구성 CRS 및 천식의 핵심 구성 요소이지만 CRS의 적응 면역에 대한 우리의 이해는 여전히 제한적입니다. IL-5 차단을 통해 Th2 반응을 조절하면 CRSwNP 환자에 대한 결과가 혼합됩니다. IL-5 차단 요법으로 개선된 천식 조절을 달성한 많은 환자가 비강 질환에서 동일한 개선을 보지 못하여 질병 활성, 질병 내형 및 조절 효과와 관련된 요인에 대한 현재 제한된 이해를 개괄적으로 설명합니다. 이 조직 환경에서의 Th2 반응. 세포 수준에서 IL-5 차단에 의한 비강 조직 면역 조절에 대한 이해를 높이는 것은 적절한 환자 선택 및 새로운 표적 치료제 개발을 향한 필수적인 단계입니다. 단일 세포 전사체학은 조직 면역 환경과 기능적 변이를 특성화하는 강력한 도구이지만 CRS의 비강 상피 연구를 넘어서는 아직 제대로 활용되지 않았습니다.
가설
- IL-5 차단은 비강 조직 T 세포 > 말초 혈액 T 세포의 활성 증가를 자극하고 조직 T 세포 Th2 분극화 증가를 촉진합니다.
- IL-5 차단은 Tfh-B 세포 상호 작용의 증가와 배 중심 B 세포의 BLIMP1 상향 조절을 통한 조직 항체 분비 세포의 성숙 증가를 통해 비강 2차 및 3차 림프 구조에서 B 세포 배 중심 활동의 증가를 자극합니다.
목표
- 배 중심 활동의 시각화 및 모델링, 배 중심 활동에 대한 세포 지원 및 B 세포 클론 선택 평가를 통해 순환 면역과 비교하여 CRSwNP의 3차(비강) 및 2차(비강 후 공간) 림프 기관의 국소 점막 B 세포 반응을 특성화합니다. , 단일 세포 전사체학, 단일 세포 BCR(B 세포 수용체) 시퀀싱 및 공초점 현미경을 통한 공간 분해능을 사용한 클래스 전환, 운명 및 체세포 과돌연변이.
- 단일 세포 전사체학 및 VDJ(가변, 다양성 및 결합) 레퍼토리 분석을 사용하여 IL-5 차단을 통한 Th2 조절이 비강 T 및 B 세포 적응 면역 기억의 형성 및 유지에 미치는 영향을 특성화합니다.
- 단일 세포 전사체학, 공초점 현미경 및 비강 사이토카인 분석을 사용하여 IL-5 차단이 있는 경우 CRSwNP에서 염증 유발 신호의 비강 소스 위치를 파악합니다.
- 단일 세포 전사체학을 통해 비강 전염증성 세포 하위 집합과 쌍을 이루는 말초 혈액 샘플을 비교하여 활성을 바이오마커 후보와 연관시킵니다.
연구 계획
제안된 연구는 CRSwNP의 국소 조직 적응 면역 생성에 대한 Th2 조절의 영향을 조사하는 방법으로 IL-5 차단을 사용하는 전향적 실험 의학 연구입니다. 참가자는 다음과 같이 분류됩니다.
- 치료군: 메폴리주맙 치료를 시작할 CRSwNP 및 천식 환자 20명
- 질병 통제 그룹: Mepolizumab을 시작하지 않고 표준 치료 치료를 계속할 천식이 없는 CRSsNP 대상자 10명.
- 대조군 : 부비동 질환이 없는 건강한 대상자 10명
이 연구에는 치료 부문(기준선, 6주차 및 30주차)에 대한 3회 연구 방문, 질병 통제 대상체에 대한 2회 방문, 건강한 대조군 대상체에 대한 1회(기준선) 방문이 포함됩니다.
연구 약물 참가자는 4주마다 메폴리주맙 100mg을 피하 투여받게 됩니다.
치료 팔:
CRSwNP(NPS 1-8) 및 IL-5 차단을 겪고 있는 천식(Mepolizumab)
• 0주차: 모집, 선별 및 표준 치료 치료 시작
o 비강 및 혈액 샘플 6주차 - 메폴리주맙 시작 전(치료 전) 30주차 - 메폴리주맙 시작 후(치료 중)
컨트롤 암:
질병 관리:
천식이 없는 CRSsNP
• 0주차: 모집, 선별 및 표준 치료 요법 시작
o 비강 및 혈액 샘플 6주차 - 6주간의 표준 치료 요법 후
- 건강 관리 • 0주차: 모집 및 선별, 비강 및 혈액 샘플
통계 분석 단일 세포 RNA 서열 분석 데이터 서열 데이터는 CellRanger v7.0과 정렬됩니다. 결과 출력 파일은 Scanpy의 표준 필터링 및 QC 파이프라인을 사용하여 처리됩니다. scVI를 사용하여 일괄 수정을 수행하고 라이덴 클러스터링을 수행합니다. 클러스터 라벨은 표준 마커 유전자와 공개된 유전자 서명을 사용하여 할당되며, SingleR 패키지를 통해 공개된 정렬된 면역 세포 데이터 세트를 사용하여 검증됩니다. 다운스트림 분석에는 Hallmark 및 Gene Ontology 유전자 세트의 유전자 세트 발현 분석(GSEA), 차등 풍부도 테스트, 가중 유전자 공동 발현 네트워크 분석 및 CellphoneDB를 사용한 세포-세포 상호 작용의 대체가 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. TCR 분석은 Scirpy를 사용하여 수행되고 BCR 분석은 Dandelion 및 Immcantation 제품군을 사용하여 수행됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, 캐나다, V6Z 1Y6
- St. Paul's Sinus Centre
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 참가자는 사전 동의서에 서명할 당시 19세 이상이어야 합니다.
- 서명된 사전 동의를 제공할 수 있습니다.
치료군:
비용종증 및 천식을 동반한 양측성 만성 비부비동염
ㅏ. EPOS 2020에 따른 진단 b. 내시경 비용종 점수(1-8) c. 다음을 기반으로 한 천식 진단: i. 지속적인 임상 증상(쌕쌕거림, 기침, 호흡 곤란의 병력) ii. 가역적 기류 방해(폐활량 측정)
- 메폴리주맙 치료에 대한 적격성(캐나다)
- 6개월 이상 대기할 예정인 수술 대기자 명단
질병 통제 그룹:
- 비용종증이 없는 양측성 만성 비부비동염, (질병대조군에 한함) oEPOS 2020에 따른 진단
건강한 컨트롤:
- 19세 이상이고 서명된 사전 동의를 제공할 수 있는 참가자
- 부비동염 또는 하부 기도 질환의 병력이 없는 참가자
제외 기준:
다음 기준 중 하나라도 해당되는 경우 참가자는 시험에서 제외됩니다.
- 임신한 여성, 임상시험 기간 동안 임신 또는 모유 수유를 계획하고 있는 여성.
- 현재 다른 중재적 치료 임상시험에 참여하고 있습니다.
- 준수: 조사관의 판단에 따라 재판 방문을 준수하지 않을 가능성이 높습니다.
비용종증의 이차적 또는 의심되는 이차적 원인:
- EGPA, 양성 MPO ANCA 또는 순환성 호산구 증가증 >10% 총 백혈구
- 유전성 섬모 운동 장애(예: 낭포성 섬유증, 소아기 발병 비용종증)가 알려져 있거나 의심되는 경우
- 악성 또는 전악성 비강 질환으로 진단되거나 의심되는 경우(예: 슈니데리안 유두종, 일측 비용종증)
- 진균성 비부비동염(CT/조직학), 양성 Aspergillus 피부단자검사 및/또는 양성 Aspergillus IgE RAST 검사.
- 아스피린 호흡기 질환 악화/살리실산염 알레르기
- 단클론 항체에 대한 과민증 또는 심각한 알레르기가 있는 것으로 알려져 있습니다.
- 국소 절제술만으로 치료한 피부의 기저세포암 또는 편평세포암종 또는 3년간 전이성 질환 없이 국소 치료한 자궁경부 상피내암종을 제외한 5년 이내(스크리닝 시점)의 악성 신생물.
- 원발성 면역결핍의 병력.
- 활동성 출혈 장애 및/또는 비강 생검을 위한 항응고제 또는 항혈소판 요법 중단을 뒷받침할 수 없는 경우.
- 후비강의 내시경 평가/생검을 불가능하게 하는 심각한 비강 기형
- 중증 심부전(뉴욕 심장 협회 등급 IV) 또는 기타 중증, 조절되지 않는 심장 질환.
- 주요 장기 이식 또는 조혈모세포/골수 이식 병력이 있는 경우.
다음과 같이 관리가 필요한 급성 또는 만성 감염(CRS와 관련된 감염 제외)이 있는 경우:
- 현재 폐포자충, 거대세포바이러스, 단순 포진 바이러스, 대상포진, 비정형 마이코박테리아 등 만성 감염에 대한 치료를 받고 있는 경우
- 1일차로부터 60일 이내에 비경구(IV 또는 IM) 항생제(항균제, 항바이러스제, 항진균제 또는 항기생충제)가 필요한 입증된 감염 치료만을 위한 입원.
- 1일차로부터 60일 이내에 비경구(IV 또는 IM) 항생제(항균제, 항바이러스제, 항진균제 또는 항기생충제)를 통한 외래 치료가 필요한 입증된 중증 감염. 예방적 항감염 치료가 허용됩니다.
- 알려진 양성 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 상태.
- B형 간염(HB) 또는 C형 간염 상태가 양성인 것으로 알려져 있습니다.
- 천식과 관련되지 않고 임상시험 결과를 혼란스럽게 하거나 참가자를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 심각한 불안정하거나 조절되지 않는 급성 또는 만성 질환에 대한 임상적 증거가 있는 경우.
- 연구책임자의 의견으로 피험자를 임상시험에 부적합하게 만드는 계획된 수술 절차, 실험실 이상 또는 상태가 있는 경우.
- 단클론 항체 치료를 받은 적이 있습니다.
- 1일차로부터 60일 이내에 임상시험용 제제(캐나다에서 판매가 승인되지 않은)를 받았음.
- 이전에 부비동 수술이나 비용종절제술을 받은 적이 있는 경우
- 이전 면역조절 요법(코르티코스테로이드 제외)
정상 대조군 제외 기준
- 이전에 부비동 수술이나 비용종절제술을 받은 적이 있는 경우
- 단일클론항체치료(예: dupilumab, mepolizumab, omalizumab)를 받은 적이 있는 경우
- 단클론항체에 대해 과민증 또는 심각한 알레르기가 있는 것으로 알려져 있음
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 또는 C형 간염 상태가 양성인 경우
- 비강에 종양이 있음
- 현재 다른 임상시험에 참여하고 있는 참가자
- 심각하고 조절되지 않는 심장 질환이 있는 경우
- 주요 장기 이식 또는 조혈모세포/골수 이식 병력이 있는 경우
- 만성 비부비동염과 관련이 없는 급성 또는 만성 감염이 있는 경우
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 치료
Mepolizumab 치료를 시작할 CRSwNP 및 천식 환자 20명
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6개월 동안 4주마다 메폴리주맙 100mg을 피하 투여합니다.
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간섭 없음: 질병관리그룹
Mepolizumab을 시작하지 않고 표준 치료 치료를 계속할 천식이 없는 CRSsNP 환자 10명.
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간섭 없음: 대조군
부비동 질환이 없는 건강한 피험자 10명
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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Mepolizumab에 대한 비강 반응 엔도타이핑
기간: 30주차
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내시경 비용종 점수의 임상 반응과 치료 표준의 변화
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30주차
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Mepolizumab에 대한 비강 반응 엔도타이핑
기간: 30주차
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SNOT-22 점수의 임상 반응 대 치료 표준 변경
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30주차
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Mepolizumab에 대한 비강 반응 엔도타이핑
기간: 30주차
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OS 호산구 고갈 정도의 임상 반응 대 치료 표준 변화
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30주차
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비강 면역 엔도타이핑
기간: 30주차
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순환 B 세포, Pre-IL-5 대상, CRSsNP 대상, 건강한 대조군, 비강 대 NALT의 비교
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30주차
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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