尋常性ざ瘡における局所ミノキシジルの毒性と有効性の評価

1. 背景 1.1 疾患の病因、疫学、および現在の治療法の概要 尋常性ざ瘡 (AV) の患者は、10 代から成人まで幅広い範囲に存在する慢性炎症であるようです。 AV の病因には 4 つの主要な要素があります: (1) 皮脂分泌の亢進 (2) 中漏斗の角質化 (3) 毛包の細菌増殖 (4) 炎症。 皮脂腺では、プロホルモンであるデヒドロエピアンドロステロン (DHEA) とアンドロステンジオンがテストステロンと DHT に代謝されます。 文献では、免疫組織化学により皮脂腺における AR 発現が確認され、顔の U ゾーンよりも T ゾーンの皮脂腺における高い AR 発現と関連した高い皮脂分泌が確認されました。 AR を介して、アンドロゲンは脂腺細胞の脂腺分化を誘導する可能性があります。 ゲノム関連研究により、AR 関連遺伝子が重度の座瘡と関連していることが明らかになりました。 AR と相関するアンバランスなアンドロゲンは、皮脂腺の排出と脂肪生成の増加に重要な役割を果たします。 トリグリセロールの加水分解は、嫌気性細菌プロピオニバクテリウム アクネス (P. アクネ菌）は、炎症性AVにおける重要な役割であり、トール様受容体（TLR）2からNF-κBシグナル伝達経路を介して刺激される免疫応答を反映し、その後、炎症誘発性サイトカイン、ケモカインおよび接着分子の産生を誘導します。

   炎症のない、またはわずかな炎症性AVに対する現在の治療法では、主に局所レチノインが使用され、中等度または重度の座瘡には局所/経口抗生物質および経口イソトレチノインが使用されます。 クリンダマイシン、エリスロマイシン、ナジフロキサシン、テトラサイクリンなどの局所抗生物質は単独療法で使用されることもありますが、局所レチノインと併用するとより効果的です。 追加の治療法として、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、スルファセトアミドナトリウムは、細菌耐性のリスクを軽減するために併用治療で使用できる防腐剤です。 重度の座瘡には、経口抗生物質のドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、およびトリメトプリム/スルファメトキサゾールを組み合わせた局所治療が使用されます。 イソトレチノインは炎症性丘疹、膿疱、結節の治療に役立ちますが、妊娠中の患者には催奇形性の副作用があることが報告されています。

   最近では、抗アンドロゲン化学物質であるクラスコテロンが座瘡治療に有効であることが示されました。

   1.2 治験治療およびその他の治験治療の紹介 1.2.1 ミノキシジルの概要 ミノキシジルは、臨床治療における降圧薬として初めて使用されました。 しかし、さらなる研究により、ミノキシジルには人体の異常な毛の成長である多毛症の副作用があることが判明しました。 アンドロゲン性脱毛症 (AGA) は、アンドロゲン - AR 経路によって脱毛を引き起こす可能性があり、男性に最も多く見られます。 現在の臨床治療では、ミノキシジルの２％または５％外用液がＡＧＡ治療に使用されているが、ミノキシジルがＡＧＡに作用する治療機序は不明である。 以前の研究では、ミノキシジルが HHDPC の mRNA の AR 発現とタンパク質レベルを低下させる可能性があることが示されました。 さらに、研究者らは、ミノキシジルがα8およびα11ヘリックスでARタンパク質構造に結合し、相互作用するタンパク質の結合を妨げ、したがってARトランス活性化の下流制御を妨害する可能性があることを実証した。

2. 研究の根拠:

   研究者の予備データでは、ミノキシジルはインビトロでアンドロゲン感受性前立腺がん細胞株における脂肪酸シンターゼ活性と脂質形成を抑制することができた。 ミノキシジルは、生体内でハムスターの脇腹器官における皮脂形成を抑制した。 アクネ菌の場合、ミノキシジルの最小阻害濃度は５ｍＭであり、これは２％ミノキシジル（約１００ｍＭ）よりも低かった。 さらに、2% および 5% のミノキシジルは、動物実験でアクネ菌による感染/炎症を抑制することができました。 ニキビの形成に対して、ミノキシジルは皮脂分泌、細菌の活動、炎症を軽減する可能性があります。

3. 学習期間（推定）：

   2023年1月～2023年12月

4. 目的:

   4.1. 第一に、尋常性ざ瘡の治療における局所ミノキシジルの毒性を試験すること。

   4.2. 2番目：このパイロット研究での反応と疾病制御率を評価すること。

   測定: 個々のニキビ病変が解消するまでの時間 (14 日) スプリットフェイス調査員による静的全体評価 (0、1、2、4 週間) ニキビ病変の数 (0、1、2、4 週間)

5. 方法論:

   これは、台湾の林口にある長庚記念病院の内科および皮膚科の血液腫瘍科という単一の施設によるランダム化臨床試験です。

6. 患者数:

   合計 26 人の患者が必要で、各グループには 13 人の患者が必要で、2% または 5% の局所ミノキシジル溶液治療が必要です。

7. 診断と主な選択基準:

7.1.包含基準:

1. 性別：両方
2. 年齢制限：20歳～50歳まで
3. 尋常性ざ瘡：軽度から中等度（医師による総合評価スケール：2～3）

7.2. 除外基準: (1) 妊娠中または授乳中の女性 (2) ミノキシジル、またはアルコールやプロピレングリコールを含むミノキシジル液の成分にアレルギーがある (3) 治療開始の 7 日以上前に座瘡の局所治療を中止することを拒否する (4) ニキビの局所治療を中止することを拒否する治療開始の28日以上前にざ瘡の全身治療を中止する (5) アンドロゲン-AR経路遮断薬として知られるミノキシジルを使用中または使用したことのある脱毛症 (6) 治療開始の28日前にミノキシジル成分を含むシャンプーを使用する (7) 既知の症例の月経不順(8) 研究開始の 2 週間前に顔面手術を受けている (9) 研究開始の 12 週間前に、特定の抗アンドロゲン作用を持つ経口避妊薬を使用している

7.3. 健康なボランティアの受け入れ: いいえ

8. 試験製品、投与量、投与方法、および治療期間：

8.1. ミノキシジル処方: PBF ミノキシジル溶液 5% PBF ミノキシジル溶液 2%

8.2.投与量

1. ミノキシジル液、2% または 5%、局所、外用、入札、D1 ～ D14。
2. 1日の塗布量は2mlを超えてはなりません。

8.3 投与方法

1. 局所ミノキシジルの 2 つの用量 (2% と 5%) がテストされます。

2. 分割顔: 2% または 5% の局所ミノキシジル溶液を塗布し、治療は行わない 説明: 被験者は、顔の半分のすべての炎症性座瘡に 2% または 5% の局所ミノキシジル溶液を塗布し、半分のすべての炎症性座瘡病変には治療を行わない顔の残りの半分を1日2回、4週間続けてください。

   *分割顔モード: 研究者は、台湾の GMP 工場から試験済みの薬剤とプラセボ溶液のサポートを見つけることができません。 研究者らは、患者の未治療の顔の半分を対照として使用します。

3. 治療効果のモニター: 炎症性座瘡病変の数のカウント、個々の座瘡病変が解消するまでの時間、および座瘡重症度の測定。

   • (a) 登録された患者は、患者自身が携帯電話を使用して 3 枚の写真 (左、右、正面) を撮影し、0 日目から 14 日目までの毎晩モニターセンターに送り返します。 顔の治療面にラベルが付けられます。
   • (b) 登録患者は 1 日目、8 日目、15 日目、29 日目に DERMA OPD を訪れ、写真を撮ります。

8.4. 治療期間 この治療サイクルは 14 日間です。 オープンラベル、ランダム化。

8.5。 併用治療 8.5.1． 禁止：

1. ニキビのあらゆる局所療法
2. ニキビの全身療法
3. ミノキシジル成分または既知のアンドロゲン AR 経路遮断薬を含む薬剤、化粧品、またはシャンプー
4. 特定の抗アンドロゲン作用を持つ経口避妊薬

9. 患者の検査と再評価:

1. 定期的な TPR (体温、血圧、脈拍数) と体重は、スクリーニングのためおよび 8 日目、15 日目、29 日目の治療後にチェックされます。
2. CBC/DC、クレアチニン、およびALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）の検査データは、スクリーニングのためにチェックされ、8日目、15日目、および29日目の治療後に定期的にチェックされます。

3. ミノキシジル濃度測定：

   • 血清ミノキシジル濃度は、1日目の4時間、2日目の24時間、8日目、および15日目の治療前後にチェックされます。
   • 尿中ミノキシジル濃度は2日目、8日目、15日目に検査されます。

4. 写真を撮る：

   • (a) 登録された患者は、患者の携帯電話を使用して 3 枚の写真 (左、右、正面) を撮影し、0 日目から 14 日目までの毎晩監視センターに送り返します。 顔の治療面にラベルが付けられます。

   • (b) 登録された患者は、ベースラインとして写真を撮り、8 日目、15 日目、29 日目に DERMA OPD を訪れて写真を撮ります。

     10. 有害事象の管理、患者の離脱基準および研究終了基準 最悪毒性 CTCAE v4.03 グレードに従って予想または予期せぬ有害事象 (AE) が発生した場合、全員が CGMH 病院情報システム (HIS) を使用して 24 日以内にオンライン通知を完了します。医師または研究者が通知してから数時間後。 これらすべての有害事象は、症状が解消または安定するまで追跡されます。 これらの AE データ文書は、統合のために CGMH IRB および TFDA に提出される中間報告書および最終報告書に添付されます。 予期された、または予期せぬ重篤な有害事象（SAE）が発生した場合、全員がオンライン通知を完了するだけでなく、医師または治験責任医師からの通知後 24 時間以内に CGMH 治験審査委員会および TFDA に紙の文書を送付します。

患者は、それ以上の治療が不可能となる許容できない毒性を経験するまで、疾患が進行するまで、および/または治験責任医師の裁量または患者の拒否によって治療が中止されるまで、治療を継続することができる。