Evaluación de la toxicidad y eficacia del minoxidil tópico en el acné vulgar

1. Antecedentes 1.1 Descripción general de la patogénesis de la enfermedad, epidemiología y tratamientos actuales Los pacientes con acné vulgar (AV) parecían ser una inflamación crónica con una amplia gama en adolescentes y adultos. Hay cuatro componentes principales en la patogénesis de la AV: (1) aumento de la secreción de sebo (2) queratinización del infundíbulo medio (3) proliferación bacteriana del folículo (4) Inflamación. En las glándulas sebáceas, las prohormonas dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona pueden metabolizarse en testosterona y DHT. La literatura identificó la expresión de AR en las glándulas sebáceas mediante inmunohistoquímica y una alta secreción de sebo asociada con una alta expresión de AR en las glándulas sebáceas de la zona T que en la zona U de la cara. A través de AR, los andrógenos podrían inducir la diferenciación sebácea de los sebocitos. Los estudios relacionados con la genómica dilucidaron que los genes relacionados con AR estaban asociados con el acné severo. El desequilibrio de andrógenos correlacionado con AR juega un papel importante en el aumento de la excreción de las glándulas sebáceas y la lipogénesis. Se atribuye a la hidrólisis del triglicerol la generación de ácidos grasos libres por la bacteria anaeróbica Propionibacterium acnes (P. acnes), un papel clave en la AV inflamatoria, refleja la respuesta inmune que se estimula a través de la vía de señalización del receptor tipo peaje (TLR) 2 a NF-κB, luego induce la producción de citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión proinflamatorias.

   Las terapias actuales para la AV sin inflamación o ligeramente inflamatoria utilizan principalmente retinoínas tópicas, el acné moderado o grave utiliza antibióticos tópicos/orales e isotretinoína oral. Los antibióticos tópicos, como clindamicina, eritromicina, nadifloxacina y tetraciclina, a veces se utilizan en monoterapia, pero son más eficaces en combinación con retinoínas tópicas. Como terapia adicional, el peróxido de benzoilo, el ácido azelaico y la sulfacetamida de sodio son agentes antisépticos que se pueden usar en un tratamiento combinado para disminuir el riesgo de resistencia bacteriana. El acné severo utiliza antibióticos orales como doxiciclina, minociclina, tetraciclina, eritromicina y trimetoprima/sulfametoxazol combinan el tratamiento tópico. La isotretinoína contribuye a tratar pápulas, pústulas y nódulos inflamatorios, pero se ha informado que la isotretinoína tiene efectos adversos de acción teratogénica en pacientes embarazadas.

   Más recientemente, la clascoterona, un químico antiandrógeno, ha demostrado eficacia en el tratamiento del acné.

   1.2 Introducción a los tratamientos en investigación y otros tratamientos del estudio 1.2.1 Descripción general del minoxidil El minoxidil se utilizó por primera vez en la terapia clínica contra la hipertensión. Sin embargo, un estudio adicional encontró que el minoxidil tenía el efecto secundario del hirsutismo, un crecimiento anormal de cabello en el cuerpo humano. La alopecia androgenética (AGA) es una vía de andrógenos-AR que puede provocar la caída del cabello, más frecuente en los hombres. En la terapia clínica actual, se ha utilizado una solución tópica de minoxidil al 2% o al 5% para el tratamiento con AGA, pero el mecanismo terapéutico por el cual el minoxidil actúa sobre el AGA es incierto. El estudio anterior demostró que el minoxidil podría reducir la expresión de AR en el ARNm y el nivel de proteína en las HHDPC. Además, los investigadores demostraron que el minoxidil podría unirse a la estructura de la proteína AR en las hélices α8 y α11, lo que puede dificultar la asociación de proteínas que interactúan y, por lo tanto, alterar la regulación posterior de la transactivación de AR.

2. Justificación del estudio:

   Según los datos preliminares del investigador, el minoxidil podría suprimir la actividad de la ácido graso sintasa y la formación de lípidos en líneas celulares de cáncer de próstata sensibles a los andrógenos in vitro. Minoxidil suprimió la formación de sebo en el órgano del flanco de hámster in vivo. Para P. acnes, el minoxidil tenía una concentración inhibidora mínima de 5 mM, que era inferior al 2 % de minoxidil (aproximadamente 100 mM). Además, el minoxidil al 2% y al 5% podría suprimir la infección/inflamación inducida por P. acnes en estudios con animales. Para la formación de acné, el minoxidil podría reducir la secreción de sebo, la actividad bacteriana y la inflamación.

3. Período de estudio (estimado):

   Enero de 2023 ~ diciembre de 2023

4. Objetivos:

   4.1. primario: probar la toxicidad del minoxidial tópico en el tratamiento del acné vulgar.

   4.2. segundo: evaluar la respuesta y la tasa de control de enfermedades en este estudio piloto.

   Medición: Tiempo hasta la resolución de las lesiones de acné individuales (14 días) Evaluación global estática del investigador de cara dividida (0, 1, 2, 4 semanas) Recuento de lesiones de acné (0, 1, 2, 4 semanas)

5. Metodología:

   Se trata de un ensayo clínico aleatorizado de un solo instituto, División de Hematooncología, Departamento de Medicina Interna y Departamento de Dermatología, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwán.

6. Número de pacientes:

   Se necesitan un total de 26 pacientes y 13 pacientes para cada grupo, tratamiento con solución de minoxidial tópico al 2% o al 5%.

7. Diagnóstico y principales criterios de inclusión:

7.1. Criterios de inclusión:

1. Género: ambos
2. Límite de edad: 20~50 años/edad
3. Acné valgaris: grado leve a moderado (Escala de evaluación global del investigador: 2 ~ 3)

7.2. Criterio de exclusión: (1) mujer embarazada o en período de lactancia (2) alérgica al minoxidil o cualquier ingrediente de la solución de minoxidil, incluido el alcohol y el propilenglicol (3) se niega a suspender la terapia tópica para el acné más de 7 días antes de comenzar el tratamiento (4) se niega a suspender la terapia sistémica del acné más de 28 días antes de comenzar el tratamiento (5) alopecia bajo o alguna vez usando minoxidil, conocido bloqueador de la vía andrógeno-AR (6) usar champú que contenga el componente minoxidil en 28 días antes de comenzar el tratamiento (7) menstruación irregular de un caso conocido del síndrome de ovario poliquístico (8) Haber tenido un procedimiento facial 2 semanas antes del inicio del estudio (9) haber usado cualquier anticonceptivo oral que tenga una acción antiandrogénica específica 12 semanas antes del inicio del estudio

7.3. Aceptar voluntarios sanos: No

8. Productos de prueba, dosis, modo de administración y duración del tratamiento:

8.1. Régimen de minoxidil: PBF Minoxidil Solution 5% PBF Minoxidil Solution 2%

8.2. Dosis

1. Solución de minoxidil, 2% o 5%, tópica, externa, dos veces al día, D1~D14.
2. La cantidad diaria aplicada no debe exceder los 2 ml.

8.3 Modo de administración

1. Se probarán dos dosis de minoxidil tópico, al 2% y al 5%.

2. Cara dividida: se aplica una solución tópica de minoxidil al 2% o al 5% y sin tratamiento Descripción: Los sujetos aplicarán la solución tópica de minoxidil al 2% o al 5% en cada lesión facial inflamatoria de acné en la mitad de la cara y ningún tratamiento en cada lesión inflamatoria de acné en la otra mitad del rostro dos veces al día durante 4 semanas.

   *Modo de cara dividida: los investigadores no pueden encontrar respaldo para el fármaco probado y la solución de placebo de la fábrica GMP en Taiwán. Los investigadores utilizarán la mitad de la cara del paciente no tratada como control.

3. Monitor de la eficacia del tratamiento: recuento del número de lesiones inflamatorias del acné, tiempo hasta la resolución de la lesión de acné individual y medición del grado de gravedad del acné.

   • (a) El paciente inscrito tomará 3 fotografías (izquierda, derecha y frente) utilizando el teléfono celular del paciente y las enviará al centro de monitorización todas las noches, del día 0 al día 14. Se etiquetará el lado tratado de la cara.
   • (b) El paciente inscrito visitará DERMA OPD los días 1, 8, 15 y 29 y tomará fotografías.

8.4. duración del tratamiento Este ciclo de tratamiento será de 14 días. Etiqueta abierta, aleatorización.

8.5. Tratamiento concomitante 8.5.1. Prohibido:

1. Cualquier terapia tópica del acné.
2. Cualquier terapia sistémica del acné.
3. Cualquier medicamento, producto cosmético o champú que contenga un componente de minoxidil o un bloqueador conocido de la vía andrógeno-AR.
4. Cualquier anticonceptivo oral que tenga una acción antiandrogénica específica.

9. Examen y reevaluación del paciente:

1. Se controlarán la TPR de rutina (temperatura corporal, presión arterial y frecuencia del pulso) y el peso corporal para la detección y después del tratamiento los días 8, 15 y 29.
2. Los datos de laboratorio de CBC/DC, creatinina y ALT (alanina aminotransferasa) se verificarán para detección y control de rutina después del tratamiento los días 8, 15 y 29.

3. Medición de la concentración de minoxidil:

   • La concentración sérica de minoxidil se comprobará antes y después del tratamiento 4 horas el día 1, 24 horas el día 2, el día 8 y 15.
   • La concentración de minoxidil en orina se controlará los días 2, 8 y 15.

4. Tomar fotos:

   • (a) El paciente inscrito tomará 3 fotografías (izquierda, derecha y frente) usando el teléfono celular del paciente y las enviará al centro de monitorización todas las noches, del día 0 al día 14. Se etiquetará el lado tratado de la cara.

   • (b) El paciente inscrito tomará fotografías como punto de referencia y visitará DERMA OPD los días 8, 15 y 29 y tomará fotografías.

     10. Gestión de eventos adversos, criterios de retiro del paciente y criterios de finalización del estudio Cuando ocurran eventos adversos (EA) esperados o inesperados según el grado de peor toxicidad CTCAE v4.03, todos utilizarán el Sistema de información hospitalaria (HIS) del CGMH para completar la notificación en línea dentro de las 24 horas. horas después de que el médico o investigadores informaran. Todos estos eventos adversos serán seguidos hasta la resolución/estabilización de los síntomas. Estos documentos de datos de AE ​​se adjuntarán al informe provisional y final entregado al CGMH IRB y TFDA para su integración. Si ocurrieron eventos adversos graves (AAG) esperados o inesperados, todos no solo completarán la notificación en línea sino que también entregarán los documentos en papel para CGMH IRB y TFDA dentro de las 24 horas posteriores a la notificación por parte del médico o los investigadores.

Los pacientes pueden continuar el tratamiento hasta que experimenten una toxicidad inaceptable que impida cualquier tratamiento adicional, hasta la progresión de la enfermedad y/o hasta que se suspenda el tratamiento a discreción del investigador o por negativa del paciente.