Avaliação de toxicidade e eficácia do minoxidil tópico na acne vulgar

1. Antecedentes 1.1 Visão geral da patogênese da doença, epidemiologia e tratamentos atuais Pacientes com acne vulgar (AV) parecem ser uma inflamação crônica com ampla variação em adolescentes e adultos. Existem quatro componentes principais na patogênese da AV: (1) aumento da secreção de sebo (2) queratinização do infundíbulo médio (3) proliferação bacteriana do folículo (4) Inflamação. Nas glândulas sebáceas, os pró-hormônios desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona podem ser metabolizados em testosterona e DHT. A literatura identificou expressão de AR nas glândulas sebáceas por imuno-histoquímica e alta secreção de sebo associada à alta expressão de AR nas glândulas sebáceas da zona T do que na zona U da face. Via AR, o andrógeno poderia induzir a diferenciação sebácea dos sebócitos. Estudos genômicos elucidaram que genes relacionados à AR estavam associados à acne grave. O andrógeno desequilibrado correlacionado com a RA desempenha um papel importante no aumento da excreção e lipogênese das glândulas sebáceas. A hidrólise do triglicerol é atribuída à geração de ácidos graxos livres pela bactéria anaeróbica Propionibacterium acnes (P. acnes), um papel fundamental na AV inflamatória, reflete a resposta imune que é estimulada através do receptor toll-like (TLR) 2 para a via de sinalização do NF-κB, induzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e moléculas de adesão.

   As terapias atuais para AV nenhuma ou levemente inflamatória usam principalmente retinínas tópicas, acne moderada ou grave usam antibióticos tópicos/orais e isotretinoína oral. Antibióticos tópicos, incluindo clindamicina, eritromicina, nadifloxacina e tetraciclina, são por vezes utilizados em monoterapia, mas são mais eficazes em combinação com retinínas tópicas. Para terapia adicional, peróxido de benzoíla, ácido azelaico e sulfacetamida de sódio, são agentes anti-sépticos que podem ser usados ​​em tratamento combinado para diminuir o risco de resistência bacteriana. Acne grave usa antibióticos orais doxiciclina, minociclina, tetraciclina, eritromicina e trimetoprim/sulfametoxazol combinados com tratamento tópico. A isotretinoína contribui no tratamento de pápulas, pústulas e nódulos inflamatórios, mas foi relatado que a isotretinoína apresenta efeitos adversos e ação teratogênica em pacientes grávidas.

   Mais recentemente, a clascoterona, um produto químico antiandrogênico, demonstrou eficácia no tratamento da acne.

   1.2 Introdução ao(s) tratamento(s) experimental(ais) e outro(s) tratamento(s) do estudo 1.2.1 Visão geral do minoxidil O minoxidil foi usado pela primeira vez no tratamento anti-hipertensivo em terapia clínica. No entanto, um estudo mais aprofundado descobriu que o minoxidil tinha o efeito colateral do hirsutismo, um crescimento anormal de pelos no corpo humano. A alopecia androgenética (AGA) é uma via andrógeno-AR que pode levar à queda de cabelo, mais frequente em homens. Na terapia clínica atual, soluções tópicas de minoxidil a 2% ou 5% têm sido usadas para o tratamento de AGA, mas o mecanismo terapêutico do minoxidil atuando na AGA é incerto. O estudo anterior mostrou que o minoxidil poderia reduzir a expressão de AR no mRNA e no nível de proteína em HHDPCs. Além disso, os investigadores demonstraram que o minoxidil pode ligar-se à estrutura da proteína AR nas hélices α8 e α11, o que pode dificultar a associação de proteínas em interação, perturbando assim a regulação a jusante da transativação do AR.

2. Justificativa do estudo:

   Nos dados preliminares do investigador, o minoxidil poderia suprimir a atividade da sintase dos ácidos graxos e a formação de lipídios em linhagens celulares de câncer de próstata sensíveis a andrógenos in vitro. O minoxidil suprimiu a formação de sebo no órgão do flanco do hamster in vivo. Para P. acnes, o minoxidil teve uma concentração inibitória mínima de 5 mM, que foi inferior a 2% de minoxidil (cerca de 100 mM). Além disso, 2% e 5% de minoxidil podem suprimir a infecção/inflamação induzida por P. acnes em estudos com animais. Para a formação de acne, o minoxidil pode reduzir a secreção de sebo, a atividade bacteriana e a inflamação.

3. Período de estudo (estimado):

   Janeiro de 2023 a dezembro de 2023

4. Objetivos.

   4.1. primário: testar a toxicidade do minoxidial tópico no tratamento da acne vulgar.

   4.2. segundo: avaliar a resposta e a taxa de controle da doença neste estudo piloto.

   Medição: Tempo para resolução de lesões de acne individuais (14 dias) Avaliação global estática do investigador de face dividida (0, 1, 2, 4 semanas) Contagem de lesões de acne (0, 1, 2, 4 semanas)

5. Metodologia:

   Este é um único instituto, Divisão de Hemato-Oncologia, Departamento de Medicina Interna e Departamento de Dermatologia, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwan, ensaio clínico randomizado.

6. Número de pacientes:

   São necessários 26 pacientes no total e 13 pacientes para cada grupo, tratamento com solução minoxidial tópica a 2% ou 5%.

7. Diagnóstico e principais critérios de inclusão:

7.1. Critério de inclusão:

1. Gênero: ambos
2. Limite de idade: 20 ~ 50 anos/idade
3. Acne valgar: grau leve a moderado (Escala de Avaliação Global do Investigador: 2~3)

7.2. Critérios de exclusão: (1) mulher grávida ou amamentando (2) alérgica ao minoxidil ou a qualquer ingrediente da solução de minoxidil, incluindo álcool e propilenoglicol (3) negar descontinuar a terapia tópica para acne mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento (4) negar descontinuar a terapia sistêmica da acne mais de 28 dias antes de iniciar o tratamento (5) alopecia sob ou já ter usado minoxidil, conhecido bloqueador da via andrógeno-AR (6) usar shampoo contendo componente minoxidil 28 dias antes de iniciar o tratamento (7) menstruação irregular de caso conhecido de síndrome do ovário policístico (8) Ter feito um procedimento facial 2 semanas antes do início do estudo (9) usar qualquer contraceptivo oral que tenha ação antiandrogênica específica 12 semanas antes do início do estudo

7.3. Aceite voluntários saudáveis: Não

8. Produtos de teste, dosagem, modo de administração e duração do tratamento:

8.1. Regime de Minoxidil: Solução de Minoxidil PBF 5% Solução de Minoxidil PBF 2%

8.2. Dosagem

1. Solução de minoxidil, 2% ou 5%, tópica, externa, bid, D1~D14.
2. A quantidade aplicada diariamente não deve ultrapassar 2 ml.

8.3 Modo de administração

1. Serão testadas duas dosagens de minoxidil tópico, 2% e 5%.

2. Rosto dividido: solução tópica de minoxidil 2% ou 5% aplicada e nenhum tratamento Descrição: Os indivíduos aplicarão a solução tópica de minoxidil 2% ou 5% em cada lesão facial de acne inflamatória em uma metade do rosto e nenhum tratamento em cada lesão inflamatória de acne em a outra metade do rosto duas vezes ao dia durante 4 semanas.

   *Modo de face dividida: os investigadores não conseguem encontrar suporte para o medicamento testado e a solução placebo da fábrica GMP em Taiwan. Os investigadores usarão a metade do rosto não tratada do paciente como controle.

3. Monitor da eficácia do tratamento: contagem do número de lesões inflamatórias da acne, tempo para resolução da lesão individual da acne e medição do grau de gravidade da acne.

   • (a) O paciente inscrito tirará 3 fotos (esquerda, direita e frontal) usando o celular do paciente e enviará de volta à central de monitoramento todas as noites, do dia 0 ao dia 14. O lado tratado do rosto será rotulado.
   • (b) O paciente inscrito visitará o DERMA OPD nos dias 1, 8, 15 e 29 e tirará fotos.

8.4. duração do tratamento Este ciclo de tratamento será de 14 dias. Rótulo aberto, randomização.

8.5. Tratamento concomitante 8.5.1. Entrada:

1. Qualquer terapia tópica para acne
2. Qualquer terapia sistêmica para acne
3. Qualquer medicamento, produto cosmético ou shampoo contendo componente minoxidil ou bloqueador conhecido da via andrógeno-AR
4. Quaisquer contraceptivos orais que tenham ação antiandrogênica específica

9. Exame e reavaliação do paciente:

1. TPR de rotina (temperatura corporal, pressão arterial e pulsação) e peso corporal serão verificados para triagem e após o tratamento nos dias 8, 15 e 29.
2. Os dados laboratoriais de CBC/DC, creatinina e ALT (Alanina Aminotransferase) serão verificados para triagem e verificação de rotina após o tratamento nos dias 8, 15 e 29.

3. Medição da concentração de minoxidil:

   • A concentração sérica de minoxidil será verificada antes e após o tratamento 4 horas no dia 1, 24 horas no dia 2, no dia 8 e 15.
   • A concentração de minoxidil na urina será verificada nos dias 2, 8 e 15.

4. Tirar fotos:

   • (a) O paciente inscrito tirará 3 fotos (esquerda, direita e frontal) usando o celular do paciente e enviará de volta à central de monitoramento todas as noites, do dia 0 ao dia 14. O lado tratado do rosto será rotulado.

   • (b) O paciente inscrito tirará fotos como linha de base e visitará o DERMA OPD nos dias 8, 15 e 29 e tirará fotos.

     10. Gerenciamento de eventos adversos, critérios de retirada do paciente e critérios de encerramento do estudo Quando eventos adversos (EAs) esperados ou inesperados acontecerem de acordo com o Grau CTCAE v4.03 de Pior Toxicidade, todos usarão o Sistema de Informações Hospitalares (HIS) CGMH para completar a notificação on-line dentro de 24 horas. horas após o médico ou investigadores terem informado. Todos esses eventos adversos serão acompanhados até a resolução/estável dos sintomas. Esses documentos de dados de EAs serão anexados ao relatório provisório e final entregue ao CGMH IRB e TFDA para integração. Se ocorrerem eventos adversos graves (SAEs) esperados ou inesperados, todos não apenas preencherão a notificação on-line, mas também entregarão os documentos em papel para CGMH IRB e TFDA dentro de 24 horas após a informação do médico ou dos investigadores.

Os pacientes podem continuar o tratamento até apresentarem toxicidade inaceitável que impeça qualquer tratamento adicional, até a progressão da doença e/ou até que o tratamento seja interrompido a critério do Investigador ou por recusa do paciente.