Toxiciteit en werkzaamheidsevaluatie van topisch minoxidil bij acne vulgaris

1. Achtergrond 1.1 Overzicht van ziektepathogenese, epidemiologie en huidige behandelingen Patiënten met acne vulgaris (AV) bleken een chronische ontsteking te zijn met een breed bereik bij tieners en volwassenen. Er zijn vier hoofdcomponenten in de pathogenese van AV: (1) verbetering van de talgafscheiding (2) keratinisatie van het middelste infundibulum (3) bacteriële proliferatie van de follikel (4) ontsteking. In de talgklieren kunnen de prohormonen dehydroepiandrosteron (DHEA) en androsteendion worden gemetaboliseerd tot testosteron en DHT. Literatuur identificeerde AR-expressie in de talgklieren door immunohistochemie en hoge talgafscheiding geassocieerd met hoge AR-expressie in de talgklier van de T-zone dan in de U-zone van het gezicht. Via AR zou androgeen de talgdifferentiatie van sebocyten kunnen induceren. Genomisch gerelateerde onderzoeken hebben aangetoond dat AR-gerelateerde genen geassocieerd zijn met ernstige acne. Onevenwichtig androgeen gecorreleerd met AR speelt een belangrijke rol bij het verhogen van de uitscheiding van talgklieren en lipogenese. Triglycerolhydrolyse wordt toegeschreven aan het genereren van vrije vetzuren door de anaerobe bacterie Propionibacterium acnes (P. acnes), een sleutelrol bij inflammatoire AV, weerspiegelt de immuunrespons die wordt gestimuleerd via de toll-like receptor (TLR) 2 naar NF-KB-signaalroute, en induceert daarna de productie van pro-inflammatoire cytokinen, chemokinen en adhesiemoleculen.

   De huidige therapieën voor geen of licht inflammatoire AV maken meestal gebruik van plaatselijke retinoïnes, bij matige of ernstige acne worden plaatselijke/orale antibiotica en orale isotretinoïne gebruikt. Topische antibiotica, waaronder clindamycine, erytromycine, nadifloxacine en tetracycline, worden soms gebruikt als monotherapie, maar zijn effectiever in combinatie met lokale retinoïnes. Als aanvullende therapie zijn benzoylperoxide, azelaïnezuur en natriumsulfacetamide antiseptische middelen die in combinatiebehandeling kunnen worden gebruikt om het risico op bacteriële resistentie te verminderen. Bij ernstige acne worden de orale antibiotica doxycycline, minocycline, tetracycline, erytromycine en Trimethoprim/sulfamethoxazol gecombineerd met een plaatselijke behandeling. Isotretinoïne draagt ​​bij aan de behandeling van inflammatoire papels, pustels en knobbeltjes, maar er is gemeld dat isotretinoïne nadelige effecten heeft op een teratogene werking bij zwangere patiënten.

   Meer recentelijk is aangetoond dat clascoteron, een antiandrogeenchemische stof, werkzaam is bij de behandeling van acne.

   1.2 Inleiding tot onderzoeksbehandeling(en) en andere onderzoeksbehandeling(en) 1.2.1 Overzicht van minoxidil Minoxidil werd voor het eerst gebruikt als antihypertensie tijdens klinische therapie. Uit verder onderzoek bleek echter dat minoxidil de bijwerking had van hirsutisme, een abnormale haargroei op het menselijk lichaam. Androgenetische alopecia (AGA) is een androgeen-AR-route die kan leiden tot haaruitval, het meest voorkomend bij mannen. Bij de huidige klinische therapie wordt een plaatselijke 2% of 5% oplossing van minoxidil gebruikt voor de behandeling van AGA, maar het therapeutische mechanisme van minoxidil dat op AGA werkt is onzeker. De vorige studie toonde aan dat minoxidil de AR-expressie in het mRNA- en eiwitniveau in HHDPC's zou kunnen verminderen. Bovendien hebben de onderzoekers aangetoond dat minoxidil kan binden aan de AR-eiwitstructuur op α8- en α11-helices, wat de associatie van interacterende eiwitten kan belemmeren, waardoor de stroomafwaartse regulatie van AR-transactivatie wordt verstoord.

2. Studiegrondgedachte:

   Volgens de voorlopige gegevens van de onderzoeker zou minoxidil de activiteit van vetzuursynthase en de vorming van lipiden in de androgeengevoelige prostaatkankercellijn in vitro kunnen onderdrukken. Minoxidil onderdrukte in vivo de talgvorming in het flankorgaan van de hamster. Voor P. acnes had minoxidil een minimale remmende concentratie van 5 mM, wat lager was dan 2% minoxidil (ongeveer 100 mM). Bovendien zouden 2% en 5% minoxidil in dierstudies de door P. acnes geïnduceerde infectie/ontsteking kunnen onderdrukken. Bij de vorming van acne kan minoxidil de talgafscheiding, bacteriële activiteit en ontstekingen verminderen.

3. Studieperiode (geschat):

   Januari 2023 ~ december 2023

4. Doelstellingen:

   4.1. primair: om de toxiciteit van plaatselijke minoxidial te testen bij de behandeling van acne vulgaris.

   4.2. ten tweede: het evalueren van de respons en het ziektecontrolepercentage in deze pilotstudie.

   Meting: Tijd tot herstel van individuele acnelaesies (14 dagen) Statische globale beoordeling door gespleten gezichtonderzoeker (0, 1, 2, 4 weken) Aantal acnelaesies (0, 1, 2, 4 weken)

5. Methodologie:

   Dit is een enkel instituut, afdeling Hemato-Oncologie, afdeling Interne Geneeskunde en Afdeling Dermatologie, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwan, gerandomiseerde klinische proef.

6. Aantal patiënten:

   Er zijn in totaal 26 patiënten nodig en 13 patiënten voor elke groep, behandeling met 2% of 5% plaatselijke minoxidiële oplossing.

7. Diagnose en belangrijkste inclusiecriteria:

7.1. Inclusiecriteria:

1. Geslacht: beide
2. Leeftijdsgrens: 20~50 jaar/oud
3. Acne valgaris: milde tot matige mate (Global Assessment Scale van de onderzoeker: 2~3)

7.2. Uitsluitingscriteria: (1) zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft (2) allergisch voor minoxidil of enig bestanddeel van de minoxidil-oplossing, inclusief alcohol en propyleenglycol (3) weigeren de plaatselijke behandeling van acne meer dan 7 dagen vóór aanvang van de behandeling te staken (4) weigeren om te stoppen stop de systemische behandeling van acne meer dan 28 dagen vóór aanvang van de behandeling (5) alopecia tijdens of ooit gebruik van minoxidil, een bekende androgeen-AR-routeblokker (6) gebruik van shampoo die de minoxidil-component bevat binnen 28 dagen vóór aanvang van de behandeling (7) onregelmatige menstruatie in bekend geval van polycysteus ovariumsyndroom (8) 2 weken vóór aanvang van de studie een gezichtsbehandeling hebben ondergaan (9) waarbij orale anticonceptiva zijn gebruikt die een specifieke anti-androgene werking hebben 12 weken vóór aanvang van de studie

7.3. Accepteer gezonde vrijwilligers: Nee

8. Testproducten, dosering, wijze van toediening en duur van de behandeling:

8.1. Minoxidil-regime: PBF Minoxidil-oplossing 5% PBF Minoxidil-oplossing 2%

8.2. Dosering

1. Minoxidil-oplossing, 2% of 5%, actueel, extern, bod, D1~D14.
2. De dagelijks aangebrachte hoeveelheid mag niet groter zijn dan 2 ml.

8.3 Wijze van toediening

1. Er zullen twee doseringen van topische minoxidil worden getest, 2% en 5%.

2. Gespleten gezicht: 2% of 5% plaatselijke minoxidil-oplossing toegepast en geen behandeling Beschrijving: Proefpersonen zullen de 2% of 5% plaatselijke minoxidil-oplossing aanbrengen op elke inflammatoire acne-laesie in het gezicht op de ene helft van het gezicht en geen behandeling op elke inflammatoire acne-laesie op de andere helft van het gezicht tweemaal daags gedurende 4 weken.

   *Split face-modus: de onderzoekers kunnen geen ondersteuning vinden voor het geteste medicijn en de placebo-oplossing van de GMP-fabriek in Taiwan. De onderzoekers zullen de onbehandelde helft van het gezicht van de patiënt als controle gebruiken.

3. Monitor van de werkzaamheid van de behandeling: telling van het aantal inflammatoire acne-laesies, tijd tot herstel van individuele acne-laesies en meting van de ernst van de acne.

   • (a) De ingeschreven patiënt maakt 3 foto's (links, rechts en voorkant) met behulp van de mobiele telefoon van de patiënt en stuurt deze elke nacht, dag 0 tot dag 14, terug naar het monitorcentrum. De behandelde zijde van het gezicht wordt gelabeld.
   • (b) De ingeschreven patiënt bezoekt DERMA OPD op dag 1, 8, 15 en 29 en maakt foto's.

8.4. duur van de behandeling Deze behandelcyclus duurt 14 dagen. Open label, randomisatie.

8.5. Gelijktijdige behandeling 8.5.1. Verboden:

1. Elke plaatselijke behandeling van acne
2. Elke systemische behandeling van acne
3. Alle medicijnen, cosmetische producten of shampoos die de minoxidil-component of een bekende androgeen-AR-routeblokker bevatten
4. Alle orale anticonceptiva die een specifieke antiandrogene werking hebben

9. Patiëntonderzoek en herevaluatie:

1. Routinematige TPR (lichaamstemperatuur, bloeddruk en hartslag) en lichaamsgewicht worden gecontroleerd voor screening en na de behandeling op dag 8, 15 en 29.
2. Laboratoriumgegevens van CBC/DC, creatinine en ALT (Alanine Aminotransferase) zullen worden gecontroleerd voor screening en routinematig worden gecontroleerd na de behandeling op dag 8, 15 en 29.

3. Minoxidil-concentratiemeting:

   • De serumminoxidilconcentratie wordt vóór en na de behandeling 4 uur op dag 1, 24 uur op dag 2, op dag 8 en 15 gecontroleerd.
   • De minoxidilconcentratie in de urine wordt gecontroleerd op dag 2, 8 en 15.

4. Foto's nemen:

   • (a) De ingeschreven patiënt maakt met behulp van de mobiele telefoon 3 foto's (links, rechts en voorkant) van de patiënt en stuurt deze elke nacht, dag 0 tot dag 14, terug naar het monitorcentrum. De behandelde zijde van het gezicht wordt gelabeld.

   • (b) De ingeschreven patiënt maakt foto's als basislijn en bezoekt DERMA OPD op dag 8, 15 en 29 en maakt foto's.

     10. Beheer van bijwerkingen, criteria voor terugtrekking van patiënten en criteria voor het beëindigen van het onderzoek. Wanneer verwachte of onverwachte bijwerkingen (AE's) plaatsvinden volgens de graad van ergste toxiciteit CTCAE v4.03, zullen allen het CGMH Hospital Information System (HIS) gebruiken om de online melding binnen 24 uur af te ronden. uur nadat de arts of onderzoekers op de hoogte zijn gesteld. Al deze bijwerkingen zullen worden gevolgd totdat de symptomen verdwijnen/stabiel zijn. Deze AE-gegevensdocumenten zullen worden toegevoegd aan het tussentijdse en eindrapport dat ter integratie aan CGMH IRB en TFDA wordt geleverd. Als zich verwachte of onverwachte ernstige bijwerkingen (SAE's) voordoen, zullen allen niet alleen de online melding voltooien, maar ook de papieren documenten voor CGMH IRB en TFDA binnen 24 uur afleveren nadat de arts of onderzoekers op de hoogte zijn gesteld.

Patiënten kunnen de behandeling voortzetten totdat zij onaanvaardbare toxiciteit ervaren die verdere behandeling uitsluit, tot ziekteprogressie en/of totdat de behandeling wordt stopgezet naar goeddunken van de onderzoeker of door weigering van de patiënt.