Évaluation de la toxicité et de l'efficacité du minoxidil topique dans l'acné vulgaire

1. Contexte 1.1 Aperçu de la pathogenèse de la maladie, de l'épidémiologie et des traitements actuels Les patients atteints d'acné vulgaire (AV) semblaient être une inflammation chronique avec un large spectre chez les adolescents et les adultes. Il y a quatre éléments principaux dans la pathogenèse de l'AV : (1) l'amélioration de la sécrétion de sébum (2) la kératinisation de l'infundibulum moyen (3) la prolifération bactérienne du follicule (4) l'inflammation. Dans les glandes sébacées, les prohormones déhydroépiandrostérone (DHEA) et androstènedione peuvent être métabolisées en testostérone et DHT. La littérature a identifié l'expression de l'AR dans les glandes sébacées par immunohistochimie et une sécrétion élevée de sébum associée à une expression élevée de l'AR dans les glandes sébacées de la zone T plutôt que dans la zone U du visage. Via AR, les androgènes pourraient induire une différenciation sébacée des sébocytes. Des études génomiques ont montré que les gènes liés à la RA étaient associés à l'acné sévère. Un androgène déséquilibré corrélé à l’AR joue un rôle important dans l’augmentation de l’excrétion des glandes sébacées et de la lipogenèse. L'hydrolyse des triglycérols est attribuée à la génération d'acides gras libres par la bactérie anaérobie Propionibacterium acids (P. Acnes), un rôle clé dans l'AV inflammatoire, reflète la réponse immunitaire qui est stimulée via le récepteur Toll-like (TLR) 2 sur la voie de signalisation NF-κB, induit ensuite la production de cytokines, de chimiokines et de molécules d'adhésion pro-inflammatoires.

   Les thérapies actuelles pour l'AV non inflammatoire ou légèrement inflammatoire utilisent principalement des rétinoïnes topiques, l'acné modérée ou sévère utilise des antibiotiques topiques/oraux et de l'isotrétinoïne orale. Les antibiotiques topiques, notamment la clindamycine, l'érythromycine, la nadifloxacine et la tétracycline, sont parfois utilisés en monothérapie mais sont plus efficaces en association avec des rétinoïnes topiques. Pour un traitement supplémentaire, le peroxyde de benzoyle, l'acide azélaïque et le sulfacétamide de sodium sont des agents antiseptiques qui peuvent être utilisés en association pour diminuer le risque de résistance bactérienne. L'acné sévère utilise des antibiotiques oraux, la doxycycline, la minocycline, la tétracycline, l'érythromycine et le triméthoprime/sulfaméthoxazole, qui combinent un traitement topique. L'isotrétinoïne contribue au traitement des papules, pustules et nodules inflammatoires, mais il a été rapporté que l'isotrétinoïne avait des effets indésirables, une action tératogène chez les patientes enceintes.

   Plus récemment, la clascotérone, un produit chimique antiandrogène, s'est révélée efficace dans le traitement de l'acné.

   1.2 Introduction au(x) traitement(s) expérimental(s) et autre(s) traitement(s) de l'étude 1.2.1 Présentation du minoxidil Le minoxidil a été utilisé pour la première fois dans le traitement de l'hypertension en thérapie clinique. Cependant, une étude plus approfondie a révélé que le minoxidil avait pour effet secondaire l’hirsutisme, une croissance anormale des poils sur le corps humain. L'alopécie androgénétique (AGA) est une voie androgène-AR pouvant conduire à la chute des cheveux, la plus fréquente chez les hommes. Dans le traitement clinique actuel, une solution topique à 2 % ou 5 % de minoxidil a été utilisée pour le traitement de l'AGA, mais le mécanisme thérapeutique du minoxidil agissant sur l'AGA est incertain. L'étude précédente a montré que le minoxidil pourrait réduire l'expression de l'AR dans l'ARNm et le niveau de protéines dans les HHDPC. En outre, les enquêteurs ont démontré que le minoxidil pouvait se lier à la structure de la protéine AR au niveau des hélices α8 et α11, ce qui pourrait entraver l'association des protéines en interaction, perturbant ainsi la régulation en aval de la transactivation de l'AR.

2. Justification de l'étude :

   Dans les données préliminaires de l'investigateur, le minoxidil pourrait supprimer l'activité de la synthase des acides gras et la formation de lipides dans la lignée cellulaire du cancer de la prostate sensible aux androgènes in vitro. Le minoxidil a supprimé la formation de sébum dans les organes du flanc du hamster in vivo. Pour P. acnés, le minoxidil avait une concentration inhibitrice minimale de 5 mM, inférieure à 2 % de minoxidil (environ 100 mM). De plus, 2 % et 5 % de minoxidil pourraient supprimer l’infection/inflammation induite par P. acnés dans les études sur les animaux. Pour la formation d’acné, le minoxidil pourrait réduire la sécrétion de sébum, l’activité bactérienne et l’inflammation.

3. Période d'études (estimée) :

   Janvier 2023 ~ décembre 2023

4. Objectifs:

   4.1. primaire : pour tester la toxicité du minoxidial topique dans le traitement de l'acné vulgaire.

   4.2. deuxièmement : évaluer la réponse et le taux de contrôle de la maladie dans cette étude pilote.

   Mesure : Délai de résolution des lésions d'acné individuelles (14 jours) Évaluation globale statique de l'investigateur à visage divisé (0, 1, 2, 4 semaines) Nombre de lésions d'acné (0, 1, 2, 4 semaines)

5. Méthodologie:

   Il s'agit d'un institut unique, Division d'hémato-oncologie, Département de médecine interne et Département de dermatologie, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwan, essai clinique randomisé.

6. Nombre de patients :

   Au total, 26 patients sont nécessaires et 13 patients pour chaque groupe, traitement topique par solution minoxydique à 2 % ou 5 %.

7. Diagnostic et principaux critères d'inclusion :

7.1. Critère d'intégration:

1. Sexe : les deux
2. Limite d'âge : 20 à 50 ans
3. Acné valgaris : degré léger à modéré (échelle d'évaluation globale de l'investigateur : 2 à 3)

7.2. Critères d'exclusion : (1) femme enceinte ou allaitante (2) allergique au minoxidil ou à tout ingrédient de la solution de minoxidil, y compris l'alcool et le propylène glycol (3) refuser d'arrêter le traitement topique de l'acné plus de 7 jours avant le début du traitement (4) refuser de arrêter le traitement systémique de l'acné plus de 28 jours avant de commencer le traitement (5) alopécie sous ou ayant déjà utilisé du minoxidil, un bloqueur connu de la voie androgène-AR (6) en utilisant un shampooing contenant un composant minoxidil dans les 28 jours précédant le début du traitement (7) menstruations irrégulières d'un cas connu du syndrome des ovaires polykystiques (8) Avoir subi une intervention faciale 2 semaines avant le début de l'étude (9) en utilisant des contraceptifs oraux ayant une action anti-androgène spécifique 12 semaines avant le début de l'étude

7.3. Accepter des volontaires en bonne santé : non

8. Produits testés, posologie, mode d’administration et durée du traitement :

8.1. Schéma thérapeutique Minoxidil : Solution de Minoxidil PBF à 5 % Solution de Minoxidil PBF à 2 %

8.2. Dosage

1. Solution de minoxidil, 2 % ou 5 %, topique, externe, bid, D1~D14.
2. La quantité quotidienne appliquée ne doit pas dépasser 2 ml.

8.3 Mode d'administration

1. Deux doses de minoxidil topique seront testées, 2 % et 5 %.

2. Visage fendu : solution topique de minoxidil à 2 % ou 5 % appliquée et aucun traitement La description : Les sujets appliqueront la solution topique de minoxidil à 2 % ou 5 % sur chaque lésion faciale d'acné inflammatoire sur la moitié du visage et aucun traitement sur chaque lésion d'acné inflammatoire sur l'autre moitié du visage deux fois par jour pendant 4 semaines.

   *Mode visage divisé : les enquêteurs ne trouvent pas de support pour la solution médicamenteuse et placebo testée dans l'usine GMP de Taiwan. Les enquêteurs utiliseront la moitié du visage non traitée du patient comme contrôle.

3. Surveillance de l'efficacité du traitement : comptage du nombre de lésions d'acné inflammatoires, délai de résolution d'une lésion d'acné individuelle et mesure du degré de gravité de l'acné.

   • (a) Le patient inscrit prendra 3 photos (gauche, droite et avant) en utilisant le téléphone portable du patient et les renverra au centre de surveillance tous les soirs, du jour 0 au jour 14. Le côté traité du visage sera étiqueté.
   • (b) Le patient inscrit visitera DERMA OPD les jours 1, 8, 15 et 29 et prendra des photos.

8.4. durée du traitement Ce cycle de traitement durera 14 jours. Étiquette ouverte, randomisation.

8.5. Traitement concomitant 8.5.1. Interdit:

1. Tout traitement topique de l'acné
2. Toute thérapie systémique de l'acné
3. Tout médicament, produit cosmétique ou shampooing contenant un composant minoxidil ou un bloqueur connu de la voie androgène-AR
4. Tout contraceptif oral ayant une action anti-androgène spécifique

9. Examen du patient et réévaluation :

1. La TPR de routine (température corporelle, tension artérielle et pouls) et le poids corporel seront vérifiés pour le dépistage et après le traitement aux jours 8, 15 et 29.
2. Les données de laboratoire de CBC/DC, de créatinine et d'ALT (Alanine Aminotransferase) seront vérifiées pour le dépistage et vérifiées de routine après le traitement aux jours 8, 15 et 29.

3. Mesure de la concentration de minoxidil :

   • La concentration sérique de minoxidil sera vérifiée avant et après le traitement 4 heures le jour 1, 24 heures le jour 2, le jour 8 et le jour 15.
   • La concentration urinaire de minoxidil sera vérifiée les jours 2, 8 et 15.

4. Prendre des photos:

   • (a) Le patient inscrit prendra 3 photos (gauche, droite et avant) en utilisant le téléphone portable du patient et les renverra au centre de surveillance tous les soirs, du jour 0 au jour 14. Le côté traité du visage sera étiqueté.

   • (b) Le patient inscrit prendra des photos comme référence et visitera DERMA OPD les jours 8, 15 et 29 et prendra des photos.

     10. Gestion des événements indésirables, critères de retrait des patients et critères de fin d'étude Lorsque des événements indésirables (EI) attendus ou inattendus se produisent selon le pire niveau de toxicité CTCAE v4.03, tous utiliseront le système d'information hospitalier (HIS) du CGMH pour effectuer une notification en ligne dans les 24 heures. heures après que le médecin ou les enquêteurs en ont été informés. Tous ces événements indésirables seront suivis jusqu'à la résolution/stable des symptômes. Ces documents de données AE seront joints au rapport intermédiaire et final remis au CGMH IRB et TFDA pour intégration. Si des événements indésirables graves (EIG) attendus ou inattendus se produisent, tous rempliront non seulement une notification en ligne, mais fourniront également les documents papier pour le CGMH IRB et le TFDA dans les 24 heures suivant l'information du médecin ou des enquêteurs.

Les patients peuvent continuer le traitement jusqu'à ce qu'ils présentent une toxicité inacceptable qui exclut tout traitement ultérieur, jusqu'à progression de la maladie et/ou jusqu'à ce que le traitement soit interrompu à la discrétion de l'investigateur ou par refus du patient.