심상성 여드름에 대한 국소 미녹시딜의 독성 및 효능 평가

1. 배경 1.1 질병 발병기전, 역학 및 현재 치료법의 개요 심상성 여드름(AV) 환자는 청소년과 성인에서 광범위한 만성 염증으로 나타났습니다. AV 발병에는 4가지 주요 구성 요소가 있습니다: (1) 피지 분비 강화 (2) 중간 누두의 각질화 (3) 모낭의 박테리아 증식 (4) 염증. 피지선에서는 프로호르몬인 디하이드로에피안드로스테론(DHEA)과 안드로스텐디온이 테스토스테론과 DHT로 대사될 수 있습니다. 문헌에서는 면역조직화학을 통해 피지선의 AR 발현과 얼굴의 U 영역보다 T 영역의 피지선에서 높은 AR 발현과 관련된 높은 피지 분비를 확인했습니다. AR을 통해 안드로겐은 피지 세포 피지 분화를 유도할 수 있습니다. 게놈 관련 연구에서는 AR 관련 유전자가 심각한 여드름과 관련이 있음이 밝혀졌습니다. AR과 관련된 불균형한 안드로겐은 피지선 배설 및 지방 생성을 증가시키는 데 중요한 역할을 합니다. 트리글리세롤 가수분해는 혐기성 세균인 프로피오니박테리움 아크네스(P. 여드름)은 염증성 AV에서 중요한 역할을 하며 톨 유사 수용체(TLR) 2에서 NF-κB 신호 전달 경로를 통해 자극된 면역 반응을 반영한 후 염증성 사이토카인, 케모카인 및 접착 분자의 생성을 유도합니다.

   무염증 또는 약간 염증성 AV에 대한 현재 치료법은 대부분 국소 레티노인을 사용하고, 중등도 또는 중증 여드름은 국소/경구 항생제와 경구 이소트레티노인을 사용합니다. 클린다마이신, 에리스로마이신, 나디플록사신, 테트라사이클린 등의 국소 항생제는 단독 요법으로 사용되기도 하지만 국소 레티노인과 병용하면 더 효과적입니다. 추가 치료를 위해 과산화 벤조일, 아젤라산 및 설파세트아미드 나트륨 등의 방부제를 병용 치료하여 박테리아 내성 위험을 줄일 수 있습니다. 심한 여드름에는 경구용 항생제인 독시사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린, 에리스로마이신, 트리메토프림/설파메톡사졸 병용 국소 치료를 사용합니다. 이소트레티노인은 염증성 구진, 농포 및 결절의 치료에 기여하지만, 임신한 환자에게 이소트레티노인이 기형 유발 작용을 하는 것으로 보고되었습니다.

   최근에는 항안드로겐 화학물질인 클라스코테론이 여드름 치료에 효능이 있는 것으로 나타났습니다.

   1.2 시험용 치료제 및 기타 연구용 치료제 소개 1.2.1 미녹시딜 개요 미녹시딜은 임상 치료에서 항고혈압제로 처음 사용되었습니다. 그러나 추가 연구에서는 미녹시딜이 인체에 비정상적인 모발 성장을 일으키는 다모증의 부작용이 있다는 사실을 발견했습니다. 안드로겐성 탈모증(AGA)은 안드로겐-AR 경로로 인해 탈모로 이어질 수 있으며, 남성에게 가장 빈번하게 발생합니다. 현재 임상 치료에서는 국소 2% 또는 5% 미녹시딜 용액이 AGA 치료에 사용되어 왔지만 AGA에 작용하는 미녹시딜의 치료 메커니즘은 불확실합니다. 이전 연구에서는 미녹시딜이 HHDPC의 mRNA 및 단백질 수준에서 AR 발현을 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다. 더욱이 연구자들은 미녹시딜이 α8 및 α11 나선의 AR 단백질 구조에 결합하여 상호작용하는 단백질의 결합을 방해하여 AR 전사활성화의 하류 조절을 방해할 수 있음을 입증했습니다.

2. 연구 근거:

   연구자의 예비 데이터에 따르면 미녹시딜은 체외에서 안드로겐 민감성 전립선암 세포주에서 지방산 합성효소 활성과 지질 형성을 억제할 수 있었습니다. 미녹시딜은 생체 내에서 햄스터 옆구리 기관의 피지 형성을 억제했습니다. P. 아크네스의 경우 미녹시딜의 최소 억제 농도는 5mM으로 2% 미녹시딜(약 100mM)보다 낮습니다. 더욱이, 2% 및 5% 미녹시딜은 동물 연구에서 P. 아크네스에 의한 감염/염증을 억제할 수 있었습니다. 여드름 형성의 경우 미녹시딜은 피지 분비, 박테리아 활동 및 염증을 감소시킬 수 있습니다.

3. 연구기간(예상):

   2023년 1월~2023년 12월

4. 목표:

   4.1. 1차: 심상성 여드름 치료 시 국소 미녹시디움의 독성을 테스트합니다.

   4.2. 둘째: 이 예비 연구에서 반응 및 질병 통제율을 평가합니다.

   측정: 개별 여드름 병변의 해소까지의 시간(14일) 분할 조사자의 정적 전체 평가(0, 1, 2, 4주) 여드름 병변 수(0, 1, 2, 4주)

5. 방법론:

   이는 대만 린커우 소재 장궁기념병원 혈액종양내과, 내과, 피부과 단일 기관의 무작위 임상시험입니다.

6. 환자 수:

   총 26명의 환자가 필요하며, 각 군당 13명의 환자, 2% 또는 5% 국소 미산화 용액 치료가 필요합니다.

7. 진단 및 주요 포함 기준:

7.1. 포함 기준:

1. 성별: 둘 다
2. 연령 제한: 20~50세/나이
3. 모낭 여드름: 경증~중등도(시험자의 종합 평가 척도:2~3)

7.2. 제외 기준: (1) 임신 중이거나 수유 중인 여성 (2) 미녹시딜 또는 알코올과 프로필렌 글리콜을 포함한 미녹시딜 용액의 성분에 알레르기가 있는 경우 (3) 치료 시작 전 7일 이상 여드름 국소 치료 중단을 거부하는 경우 (4) 거부하는 경우 치료 시작 전 28일 이상 여드름에 대한 전신 치료를 중단한 경우 (5) 안드로겐-AR 경로 차단제로 알려진 미녹시딜을 사용 중이거나 사용한 적이 있는 탈모증 (6) 치료 시작 전 28일 이내에 미녹시딜 성분이 포함된 샴푸를 사용한 경우 (7) 알려진 경우의 불규칙한 월경 다낭성 난소 증후군 (8) 연구 시작 2주 전에 안면 시술을 받은 적이 있는 사람 (9) 연구 시작 12주 전에 특정한 항안드로겐 작용이 있는 경구 피임약을 사용하는 사람

7.3. 건강한 자원봉사자 수락: 아니요

8. 시험약, 용량, 투여방식 및 치료기간 가.

8.1. 미녹시딜 요법: PBF 미녹시딜 용액 5% PBF 미녹시딜 용액 2%

8.2. 복용량

1. 미녹시딜 용액, 2% 또는 5%, 국소, 외용, bid, D1~D14.
2. 일일 적용량은 2ml를 초과해서는 안됩니다.

8.3 투여 방식

1. 국소 미녹시딜의 두 가지 투여량(2% 및 5%)이 테스트됩니다.

2. 분할 얼굴: 2% 또는 5% 국소 미녹시딜 용액을 적용하고 치료 없음 설명: 피험자는 얼굴 절반의 모든 염증성 여드름 안면 병변에 2% 또는 5% 국소 미녹시딜 용액을 바르고 나머지 모든 염증성 여드름 병변에는 치료를 하지 않습니다. 얼굴의 나머지 절반은 4주 동안 하루에 두 번.

   *분할 모드: 조사관은 대만 GMP 공장에서 테스트된 약물 및 위약 솔루션에 대한 지원을 찾을 수 없습니다. 조사관은 환자의 치료되지 않은 얼굴 절반을 대조군으로 사용합니다.

3. 치료 효능 모니터: 염증성 여드름 병변 수 계산, 개별 여드름 병변 해결까지의 시간, 여드름 중증도 측정 정도.

   • (a) 등록된 환자는 매일 밤, 0일~14일 동안 휴대폰으로 사진 3장(좌측, 우측, 정면)을 촬영하여 모니터센터로 전송합니다. 치료받은 얼굴 부위에 라벨이 표시됩니다.
   • (b) 등록된 환자는 1일차, 8일, 15일, 29일차에 DERMA OPD를 방문하여 사진을 촬영합니다.

8.4. 치료 기간 이 치료 주기는 14일입니다. 오픈 라벨, 무작위화.

8.5. 병용 치료 8.5.1. 금지사항:

1. 여드름의 모든 국소 치료법
2. 여드름의 전신 치료
3. 미녹시딜 성분이나 알려진 안드로겐-AR 경로 차단제를 함유한 모든 약물, 화장품 또는 샴푸
4. 특정한 항안드로겐 작용을 하는 경구 피임약

9. 환자 검사 및 재평가:

1. 정기적인 TPR(체온, 혈압 및 맥박수)과 체중은 선별검사와 치료 후 8일, 15일, 29일에 확인됩니다.
2. CBC/DC, 크레아티닌 및 ALT(알라닌 아미노전이효소)의 실험실 데이터는 스크리닝을 위해 확인되며 치료 후 8일, 15일, 29일에 정기적으로 점검됩니다.

3. 미녹시딜 농도 측정:

   • 혈청 미녹시딜 농도는 치료 전후 1일 4시간, 2일 24시간, 8일, 15일에 확인됩니다.
   • 소변 미녹시딜 농도는 2일, 8일, 15일에 확인됩니다.

4. 사진을 찍다:

   • (a) 등록된 환자는 0일부터 14일까지 매일 밤 환자의 휴대폰으로 사진 3장(좌측, 우측, 정면)을 촬영하여 모니터센터로 전송합니다. 치료받은 얼굴 부위에 라벨이 표시됩니다.

   • (b) 등록된 환자는 기준선으로 사진을 찍고 8일, 15일, 29일에 DERMA OPD를 방문하여 사진을 찍습니다.

     10. 이상사례 관리, 환자 철회 기준 및 연구 종료 기준 최악 독성 CTCAE v4.03 등급에 따라 예상되거나 예상치 못한 이상사례(AE)가 발생한 경우 모두 CGMH 병원 정보 시스템(HIS)을 사용하여 24일 이내에 온라인 통지를 완료합니다. 의사나 조사관이 통보한 지 몇 시간 후. 이러한 모든 부작용은 증상이 해결/안정될 때까지 추적됩니다. 이러한 AE 데이터 문서는 통합을 위해 CGMH IRB 및 TFDA에 전달되는 중간 및 최종 보고서에 첨부됩니다. 예상되거나 예상치 못한 심각한 부작용(SAE)이 발생한 경우, 모두 온라인 통지를 완료할 뿐만 아니라 의사 또는 조사관이 통보한 후 24시간 이내에 CGMH IRB 및 TFDA에 대한 종이 문서를 전달합니다.

환자는 추가 치료를 불가능하게 하는 허용할 수 없는 독성을 경험할 때까지, 질병이 진행될 때까지 및/또는 연구자의 재량에 따라 또는 환자가 거부하여 치료가 중단될 때까지 치료를 계속할 수 있습니다.