Toksicitet og effektivitetsvurdering af topisk minoxidil ved acne vulgaris

1. Baggrund 1.1 Oversigt over sygdomspatogenese, epidemiologi og aktuelle behandlinger Patienter med acne vulgaris (AV) så ud til at være en kronisk betændelse med en bred vifte af teenagere og voksne. Der er fire hovedkomponenter i patogenesen af ​​AV: (1) forbedring af talgsekretion (2) keratinisering af det midterste infundibulum (3) bakteriel proliferation af folliklen (4) Betændelse. I talgkirtler kan pro-hormonerne dehydroepiandrosteron (DHEA) og androstenedion metaboliseres til testosteron og DHT. Litteratur identificerede AR-ekspression i talgkirtler ved immunhistokemi og høj sebumsekretion forbundet med høj AR-ekspression i talgkirtlen i T-zonen end i U-zonen i ansigtet. Via AR kunne androgen inducere talgdifferentiering af sebocytter. Genomiske undersøgelser belyste AR-relaterede gener var forbundet med svær acne. Ubalanceret androgen korreleret med AR spiller en vigtig rolle i at øge talgkirtlernes udskillelse og lipogenese. Triglycerolhydrolyse tilskrives at generere fri fedtsyre af den anaerobe bakterie Propionibacterium acnes (P. acnes), en nøglerolle i inflammatorisk AV, afspejler immunresponset, som stimuleres via den toll-lignende receptor (TLR) 2 til NF-KB-signalvejen, og inducerer derefter produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, kemokiner og adhæsionsmolekyler.

   Nuværende behandlinger for ingen eller let inflammatorisk AV bruger for det meste topiske retinoiner, moderat eller svær acne bruger topiske/orale antibiotika og oral isotretinoin. Topiske antibiotika, herunder clindamycin, erythromycin, nadifloxacin og tetracyclin, bruges nogle gange i monoterapi, men er mere effektive i kombination med topiske retinoiner. Til yderligere behandling er benzoylperoxid, azelainsyre og natriumsulfacetamid antiseptiske midler, som kan bruges i kombinationsbehandling for at mindske risikoen for bakteriel resistens. Svær acne bruger orale antibiotika doxycyclin, minocyclin, tetracyclin, erythromycin og trimethoprim/sulfamethoxazol kombinerer topisk behandling. Isotretinoin bidrager til at behandle inflammatoriske papler, pustler og knuder, men det er blevet rapporteret, at isotretinoin har negative virkninger teratogene virkninger hos gravide patienter.

   For nylig havde clascoteron, et antiandrogen kemikalie, vist sig at være effektivt i acnebehandling.

   1.2 Introduktion til forsøgsbehandling(er) og anden(e) undersøgelsesbehandling(er) 1.2.1 Oversigt over minoxidil Minoxidil blev først brugt til antihypertension i klinisk terapi. Imidlertid viste yderligere undersøgelser, at minoxidil havde bivirkningen af ​​hirsutisme, en unormal hårvækst over menneskekroppen. Androgenetisk alopeci (AGA) er en androgen-AR-vej, der kan føre til hårtab, hyppigst hos mænd. I den nuværende kliniske terapi er topisk 2% eller 5% opløsning af minoxidil blevet brugt til AGA-behandling, men den terapeutiske mekanisme af minoxidil, der virker på AGA, er usikker. Den tidligere undersøgelse viste, at minoxidil kunne reducere AR-ekspression i mRNA og proteinniveau i HHDPC'er. Ydermere viste efterforskerne, at minoxidil kunne binde til AR-proteinstruktur ved α8- og α11-helixer, hvilket kan hindre associeringen af ​​interagerende proteiner, og derfor forstyrre nedstrømsreguleringen af ​​AR-transaktivering.

2. Studiets begrundelse:

   I efterforskerens foreløbige data kunne minoxidil undertrykke fedtsyresyntaseaktivitet og lipiddannelse i androgenfølsom prostatacancercellelinje in vitro. Minoxidil undertrykte talgdannelse i hamsterens flankeorgan in vivo. For P. acnes havde minoxidil en minimal inhiberende koncentration på 5 mM, som var lavere end 2 % minoxidil (ca. 100 mM). Ydermere kunne 2% og 5% minoxidil undertrykke P. acnes-induceret infektion/inflammation i dyreforsøg. Til acnedannelse kan minoxidil reducere talgsekretion, bakteriel aktivitet og inflammation.

3. Studieperiode (estimeret):

   Januar 2023-december 2023

4. Mål:

   4.1. primær: at teste toksiciteten af ​​topisk minoxidial i behandling af acne vulgaris.

   4.2. for det andet: at evaluere responsen og sygdomsbekæmpelsesraten i denne pilotundersøgelse.

   Måling: Tid til opløsning af individuelle acnelæsioner (14 dage) Split-face investigators statiske globale vurdering (0, 1, 2, 4 uger) Acnelæsioner (0, 1, 2, 4 uger)

5. Metode:

   Dette er et enkelt institut, afdelingen for hæmato-onkologi, afdelingen for intern medicin og afdelingen for dermatologi, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwan, randomiseret klinisk forsøg.

6. Antal patienter:

   I alt 26 patienter er nødvendige og 13 patienter for hver gruppe, 2 % eller 5 % topisk minoxidial opløsningsbehandling.

7. Diagnose og vigtigste inklusionskriterier:

7.1. Inklusionskriterier:

1. Køn: begge
2. Aldersgrænse: 20~50 år/gamle
3. Acne valgaris: mild til moderat grad (Investigators Global Assessment Scale: 2~3)

7.2. Eksklusionskriterier: (1) gravid eller ammende kvinde (2) allergisk over for minoxidil eller en hvilken som helst ingrediens i minoxidilopløsning, herunder alkohol og propylenglycol (3) nægter at afbryde topisk behandling af acne mere end 7 dage før behandlingsstart (4) nægter at afbryde systemisk behandling af acne mere end 28 dage før start af behandling (5) alopeci under eller nogensinde ved brug af minoxidil, kendt androgen-AR pathway blocker (6) ved brug af shampoo indeholdende minoxidil komponent i 28 dage før start af behandling (7) uregelmæssig menstruation af kendte tilfælde af polycystisk ovariesyndrom (8) Har haft en ansigtsindgreb 2 uger før undersøgelsens start (9) ved brug af orale præventionsmidler, der har en specifik anti-androgen virkning 12 uger før undersøgelsens start

7.3. Accepter sunde frivillige: Nej

8. Testprodukter, dosering, indgivelsesmåde og behandlingsvarighed:

8.1. Minoxidil kur: PBF Minoxidil Solution 5% PBF Minoxidil Solution 2%

8.2. Dosering

1. Minoxidil opløsning, 2% eller 5%, topisk, ekstern, bid, D1~D14.
2. Den daglige påførte mængde må ikke overstige 2 ml.

8.3 Administrationsmåde

1. To doser topisk minoxidil vil blive testet, 2% og 5%.

2. Splittet ansigt: 2 % eller 5 % topisk minoxidil-opløsning påført og ingen behandling Beskrivelse: Forsøgspersoner vil anvende 2 % eller 5 % topisk minoxidil-opløsning på hver inflammatorisk acne-ansigtslæsion på den ene halvdel af ansigtet og ingen behandling på hver inflammatorisk acne-læsion på den anden halvdel af ansigtet to gange om dagen i 4 uger.

   *Split face-tilstand: Efterforskerne kan ikke finde support til det testede lægemiddel og placeboopløsning fra GMP-fabrikken i Taiwan. Efterforskerne vil bruge patientens ubehandlede halve side af ansigtet som kontrol.

3. Monitorering af behandlingseffektivitet: antal inflammatoriske acnelæsioner, der tælles, tid til opløsning af individuel acnelæsion og måling af sværhedsgraden af ​​acne.

   • (a) Den tilmeldte patient vil tage 3 billeder (venstre, højre og foran) ved at bruge mobiltelefon af patienten og sende tilbage til monitorcenteret hver nat, dag 0~ dag 14. Den behandlede side af ansigtet vil blive mærket.
   • (b) Den indskrevne patient vil besøge DERMA OPD dag 1, 8, 15 og 29 og tage billeder.

8.4. behandlingens varighed Denne behandlingscyklus vil vare 14 dage. Åben etiket, randomisering.

8.5. Samtidig behandling 8.5.1. Forbudt:

1. Enhver topisk behandling af acne
2. Enhver systemisk terapi af acne
3. Enhver medicin, kosmetiske produkter eller shampoo, der indeholder minoxidil-komponenten kendte androgen-AR pathway blocker
4. Eventuelle orale præventionsmidler, der har en specifik anti-androgen virkning

9. Patientundersøgelse og re-evaluering:

1. Rutinemæssig TPR (kropstemperatur, blodtryk og puls) og kropsvægt vil blive tjekket til screening og efter behandling på dag 8, 15 og 29.
2. Laboratoriedata for CBC/DC, kreatinin og ALT (Alanine Aminotransferase) vil blive tjekket til screening og rutinetjekket efter behandling på dag 8, 15 og 29.

3. Minoxidil koncentrationsmåling:

   • Serumminoxidilkoncentrationen vil blive kontrolleret før og efter behandling 4 timer på dag 1, 24 timer på dag 2, på dag 8 og 15.
   • Minoxidilkoncentrationen i urinen vil blive kontrolleret på dag 2, 8 og 15.

4. Tage billeder:

   • (a) Den tilmeldte patient vil tage 3 billeder (venstre, højre og foran) ved at bruge mobiltelefon af patienten og sende tilbage til monitorcenteret hver nat, dag 0~ dag 14. Den behandlede side af ansigtet vil blive mærket.

   • (b) Den tilmeldte patient vil tage billeder som baseline og besøge DERMA OPD på dag 8, 15 og 29 og tage billeder.

     10. Håndtering af uønskede hændelser, patienters tilbagetrækningskriterier og kriterier for afslutning af undersøgelsen Når forventede eller uventede bivirkninger (AE'er) skete i henhold til værste toksicitet CTCAE v4.03 Grade, vil alle bruge CGMH Hospital Information System (HIS) til at fuldføre online meddelelse inden for 24. timer efter, at lægen eller efterforskerne har informeret. Alle disse uønskede hændelser vil blive fulgt indtil symptomerne er løst/stabile. Disse AEs datadokumenter vil blive vedhæftet foreløbige og endelige rapporter leveret til CGMH IRB og TFDA til integration. Hvis forventede eller uventede alvorlige uønskede hændelser (SAE'er) indtraf, vil alle ikke kun udfylde online-meddelelser, men også levere papirdokumenterne for CGMH IRB og TFDA inden for 24 timer efter, at lægen eller efterforskerne har informeret.

Patienter kan fortsætte behandlingen, indtil de oplever uacceptabel toksicitet, der udelukker enhver yderligere behandling, indtil sygdomsprogression og/eller indtil behandlingen afbrydes efter investigatorens skøn eller ved patientafslag.