Toxizitäts- und Wirksamkeitsbewertung von topischem Minoxidil bei Akne vulgaris

1. Hintergrund 1.1 Überblick über die Krankheitspathogenese, Epidemiologie und aktuelle Behandlungen Bei Patienten mit Akne vulgaris (AV) handelte es sich anscheinend um eine chronische Entzündung mit einem breiten Spektrum bei Teenagern und Erwachsenen. Es gibt vier Hauptkomponenten in der Pathogenese von AV: (1) Verstärkung der Talgsekretion (2) Verhornung des mittleren Infundibulums (3) bakterielle Proliferation des Follikels (4) Entzündung. In den Talgdrüsen können die Prohormone Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion zu Testosteron und DHT verstoffwechselt werden. In der Literatur wurde die AR-Expression in den Talgdrüsen durch Immunhistochemie identifiziert und eine hohe Talgsekretion mit einer hohen AR-Expression in den Talgdrüsen der T-Zone als in der U-Zone des Gesichts verbunden. Über AR könnte Androgen die Talgdrüsendifferenzierung von Sebozyten induzieren. Genomische Studien ergaben, dass AR-bezogene Gene mit schwerer Akne assoziiert sind. Unausgeglichenes Androgen im Zusammenhang mit AR spielt eine wichtige Rolle bei der Steigerung der Talgdrüsenausscheidung und Lipogenese. Der Triglycerolhydrolyse wird zugeschrieben, dass sie durch das anaerobe Bakterium Propionibacterium Aknes (P. Akne), eine Schlüsselrolle bei entzündlicher AV, spiegelt sich in der Immunantwort wider, die über den Toll-like-Rezeptor (TLR) 2 zum NF-κB-Signalweg stimuliert wird und anschließend die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Adhäsionsmolekülen induziert.

   Aktuelle Therapien für nicht oder leicht entzündliche AV verwenden meist topische Retinoine, mittelschwere oder schwere Akne verwenden topische/orale Antibiotika und orales Isotretinoin. Topische Antibiotika wie Clindamycin, Erythromycin, Nadifloxacin und Tetracyclin werden manchmal als Monotherapie eingesetzt, sind jedoch in Kombination mit topischen Retinoinen wirksamer. Als zusätzliche Therapie können Benzoylperoxid, Azelainsäure und Natriumsulfacetamid als antiseptische Wirkstoffe in einer Kombinationsbehandlung eingesetzt werden, um das Risiko einer bakteriellen Resistenz zu verringern. Bei schwerer Akne werden orale Antibiotika wie Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Erythromycin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol in Kombination mit einer topischen Behandlung eingesetzt. Isotretinoin trägt zur Behandlung entzündlicher Papeln, Pusteln und Knötchen bei, es wurde jedoch berichtet, dass Isotretinoin bei schwangeren Patientinnen nachteilige Auswirkungen auf die teratogene Wirkung hat.

   In jüngerer Zeit wurde die Wirksamkeit von Clascoteron, einer antiandrogenen Chemikalie, bei der Behandlung von Akne nachgewiesen.

   1.2 Einführung in die Prüfbehandlung(en) und andere Studienbehandlung(en) 1.2.1 Überblick über Minoxidil Minoxidil wurde erstmals in der klinischen Therapie zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. Eine weitere Studie ergab jedoch, dass Minoxidil die Nebenwirkung Hirsutismus hatte, einen abnormalen Haarwuchs am menschlichen Körper. Androgenetische Alopezie (AGA) ist ein Androgen-AR-Weg, der zu Haarausfall führen kann, am häufigsten bei Männern. In der aktuellen klinischen Therapie werden topische 2- oder 5-prozentige Minoxidil-Lösungen zur AGA-Behandlung verwendet, der therapeutische Mechanismus der Wirkung von Minoxidil auf AGA ist jedoch ungewiss. Die vorherige Studie zeigte, dass Minoxidil die AR-Expression auf mRNA- und Proteinebene in HHDPCs reduzieren kann. Darüber hinaus zeigten die Forscher, dass Minoxidil an die AR-Proteinstruktur an den α8- und α11-Helices binden kann, was die Assoziation interagierender Proteine ​​behindern und somit die nachgeschaltete Regulation der AR-Transaktivierung stören könnte.

2. Studienbegründung:

   Den vorläufigen Daten des Forschers zufolge könnte Minoxidil die Aktivität der Fettsäuresynthase und die Lipidbildung in androgenempfindlichen Prostatakrebszelllinien in vitro unterdrücken. Minoxidil unterdrückte in vivo die Talgbildung im Flankenorgan des Hamsters. Für P. Akne hatte Minoxidil eine minimale Hemmkonzentration von 5 mM, was niedriger war als 2 % Minoxidil (etwa 100 mM). Darüber hinaus konnten 2 % und 5 % Minoxidil in Tierversuchen durch P. Akne verursachte Infektionen/Entzündungen unterdrücken. Bei der Entstehung von Akne könnte Minoxidil die Talgsekretion, die bakterielle Aktivität und die Entzündung reduzieren.

3. Studienzeit (geschätzt):

   Januar 2023–Dezember 2023

4. Ziele:

   4.1. Primär: um die Toxizität von topischem Minoxidial bei der Behandlung von Akne vulgaris zu testen.

   4.2. Zweitens: Bewertung des Ansprechens und der Krankheitskontrollrate in dieser Pilotstudie.

   Messung: Zeit bis zum Abklingen einzelner Akne-Läsionen (14 Tage) Statische Gesamtbewertung des Split-Face-Untersuchers (0, 1, 2, 4 Wochen) Anzahl der Akne-Läsionen (0, 1, 2, 4 Wochen)

5. Methodik:

   Dies ist eine randomisierte klinische Studie eines einzelnen Instituts, Abteilung für Hämato-Onkologie, Abteilung für Innere Medizin und Abteilung für Dermatologie, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwan.

6. Anzahl Patienten:

   Insgesamt sind 26 Patienten erforderlich und 13 Patienten für jede Gruppe, Behandlung mit 2 % oder 5 % topischer Minoxidiallösung.

7. Diagnose und Haupteinschlusskriterien:

7.1. Einschlusskriterien:

1. Geschlecht: beide
2. Altersgrenze: 20–50 Jahre/Alter
3. Akne valgaris: leichter bis mittelschwerer Grad (Investigator's Global Assessment Scale: 2–3)

7.2. Ausschlusskriterien: (1) schwangere oder stillende Frau (2) allergisch gegen Minoxidil oder einen der Bestandteile der Minoxidil-Lösung, einschließlich Alkohol und Propylenglykol (3) lehne es ab, die topische Aknetherapie mehr als 7 Tage vor Beginn der Behandlung abzubrechen (4) lehne ab Unterbrechen Sie die systemische Therapie von Akne mehr als 28 Tage vor Beginn der Behandlung (5) Alopezie unter oder jemals unter Verwendung von Minoxidil, einem bekannten Blocker des Androgen-AR-Signalwegs (6) Verwendung von Shampoo mit Minoxidil-Komponente in 28 Tagen vor Beginn der Behandlung (7) unregelmäßige Menstruation bekannter Fall an polyzystischem Ovarialsyndrom (8) 2 Wochen vor Studienbeginn (9) einer Gesichtsbehandlung unterzogen wurden und 12 Wochen vor Studienbeginn orale Kontrazeptiva mit spezifischer antiandrogener Wirkung verwendet haben

7.3. Akzeptieren Sie gesunde Freiwillige: Nein

8. Testprodukte, Dosierung, Verabreichungsart und Behandlungsdauer:

8.1. Minoxidil-Kur: PBF Minoxidil-Lösung 5 % PBF Minoxidil-Lösung 2 %

8.2. Dosierung

1. Minoxidil-Lösung, 2 % oder 5 %, topisch, äußerlich, 2-mal täglich, D1–D14.
2. Die täglich aufgetragene Menge darf 2 ml nicht überschreiten.

8.3 Art der Verabreichung

1. Es werden zwei Dosierungen von topischem Minoxidil getestet, 2 % und 5 %.

2. Gespaltenes Gesicht: 2 %ige oder 5 %ige topische Minoxidil-Lösung aufgetragen und keine Behandlung. Beschreibung: Die Probanden tragen die 2 %ige oder 5 %ige topische Minoxidil-Lösung auf jede entzündliche Akne-Gesichtsläsion auf einer Gesichtshälfte auf und behandeln nicht jede entzündliche Akne-Läsion die andere Gesichtshälfte 4 Wochen lang zweimal täglich.

   *Split-Face-Modus: Die Ermittler können keine Unterstützung für das getestete Medikament und die Placebo-Lösung aus der GMP-Fabrik in Taiwan finden. Die Forscher werden die unbehandelte Gesichtshälfte des Patienten als Kontrolle verwenden.

3. Überwachung der Behandlungswirksamkeit: Anzahl der entzündlichen Akneläsionen, Zeit bis zum Abklingen der einzelnen Akneläsionen und Messung des Schweregrads der Akne.

   • (a) Der aufgenommene Patient macht 3 Fotos (links, rechts und vorne) mit dem Mobiltelefon des Patienten und sendet sie jede Nacht, Tag 0 bis Tag 14, an das Überwachungszentrum zurück. Die behandelte Gesichtsseite wird beschriftet.
   • (b) Der aufgenommene Patient wird DERMA OPD am 1., 8., 15. und 29. Tag besuchen und Fotos machen.

8.4. Dauer der Behandlung Dieser Behandlungszyklus beträgt 14 Tage. Open Label, Randomisierung.

8.5. Begleitbehandlung 8.5.1. Verboten:

1. Jede topische Therapie von Akne
2. Jede systemische Therapie von Akne
3. Alle Medikamente, Kosmetikprodukte oder Shampoos, die die Minoxidil-Komponente oder einen bekannten Blocker des Androgen-AR-Signalwegs enthalten
4. Alle oralen Kontrazeptiva mit spezifischer antiandrogener Wirkung

9. Patientenuntersuchung und Neubewertung:

1. Routinemäßig werden TPR (Körpertemperatur, Blutdruck und Pulsfrequenz) und das Körpergewicht zum Screening und nach der Behandlung am 8., 15. und 29. Tag überprüft.
2. Die Labordaten von CBC/DC, Kreatinin und ALT (Alanin-Aminotransferase) werden für Screening- und Routineuntersuchungen nach der Behandlung am 8., 15. und 29. Tag überprüft.

3. Messung der Minoxidil-Konzentration:

   • Die Serum-Minoxidil-Konzentration wird vor und nach der Behandlung 4 Stunden am Tag 1, 24 Stunden am Tag 2, am Tag 8 und am Tag 15 überprüft.
   • Die Minoxidilkonzentration im Urin wird am 2., 8. und 15. Tag überprüft.

4. Fotos machen:

   • (a) Der registrierte Patient macht mit dem Mobiltelefon des Patienten drei Fotos (links, rechts und vorne) und sendet sie jede Nacht, Tag 0 bis Tag 14, an das Überwachungszentrum zurück. Die behandelte Gesichtsseite wird beschriftet.

   • (b) Der aufgenommene Patient macht als Basis Fotos und besucht DERMA OPD am 8., 15. und 29. Tag und macht Fotos.

     10. Umgang mit unerwünschten Ereignissen, Kriterien für den Patientenentzug und Kriterien für den Studienabbruch. Wenn erwartete oder unerwartete unerwünschte Ereignisse (UEs) gemäß dem schlimmsten Toxizitätsgrad CTCAE v4.03 eintraten, verwenden alle das CGMH-Krankenhausinformationssystem (HIS), um die Online-Benachrichtigung innerhalb von 24 Jahren abzuschließen Stunden nachdem der Arzt oder die Prüfer informiert wurden. Alle diese unerwünschten Ereignisse werden bis zum Abklingen/Stabilisieren der Symptome beobachtet. Diese AEs-Datendokumente werden dem Zwischen- und Abschlussbericht beigefügt, der zur Integration an CGMH IRB und TFDA übermittelt wird. Wenn erwartete oder unerwartete schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) auftreten, füllen alle nicht nur die Online-Benachrichtigung aus, sondern übermitteln auch die Papierdokumente für CGMH IRB und TFDA innerhalb von 24 Stunden nach Benachrichtigung des Arztes oder der Prüfer.

Patienten können die Behandlung fortsetzen, bis eine inakzeptable Toxizität auftritt, die eine weitere Behandlung ausschließt, bis zum Fortschreiten der Krankheit und/oder bis die Behandlung nach Ermessen des Prüfers oder durch Ablehnung durch den Patienten abgebrochen wird.