Paikallisen minoksidiilin toksisuuden ja tehon arviointi akne vulgarisissa

1. Tausta 1.1 Yleiskuva taudin patogeneesistä, epidemiologiasta ja nykyisistä hoidoista Potilaat, joilla on akne vulgaris (AV), näyttivät olevan krooninen tulehdus, jota esiintyy laajasti teini-ikäisillä ja aikuisilla. AV:n patogeneesissä on neljä pääkomponenttia: (1) talinerityksen lisääntyminen (2) keskimmäisen infundibulumin keratinisoituminen (3) follikkelin bakteerien lisääntyminen (4) tulehdus. Talirauhasissa prohormonit dehydroepiandrosteroni (DHEA) ja androsteenidioni voivat metaboloitua testosteroniksi ja DHT:ksi. Kirjallisuus tunnistaa AR:n ilmentymisen talirauhasissa immunohistokemian ja korkean talinerityksen perusteella, joka liittyy korkeaan AR-ilmentymiseen T-alueen talirauhasissa kuin kasvojen U-alueella. AR:n kautta androgeeni voi indusoida talisolujen talisolujen erilaistumista. Genomiin liittyvät tutkimukset selvittivät, että AR:hen liittyvät geenit liittyivät vakavaan akneen. Epätasapainoisella androgeenilla, joka korreloi AR:n kanssa, on tärkeä rooli talirauhasten erittymisen ja lipogeneesin lisäämisessä. Anaerobisen bakteerin Propionibacterium acnes (P. acnes), joka on avainrooli tulehduksellisessa AV:ssa, heijastaa immuunivastetta, joka stimuloituu toll-like reseptorin (TLR) 2 kautta NF-KB-signalointireitille, minkä jälkeen se indusoi tulehdusta edistävien sytokiinien, kemokiinien ja adheesiomolekyylien tuotannon.

   Nykyisissä ei tulehduksellisen tai lievästi tulehduksellisen AV:n hoidoissa käytetään enimmäkseen paikallisia retinoiineja, keskivaikeassa tai vaikeassa aknen hoidossa käytetään paikallisia/oraalisia antibiootteja ja suun kautta otettavaa isotretinoiinia. Paikallisia antibiootteja, mukaan lukien klindamysiini, erytromysiini, nadifloksasiini ja tetrasykliini, käytetään joskus monoterapiassa, mutta ne ovat tehokkaampia yhdessä paikallisten retinoiinien kanssa. Lisähoidossa bentsoyyliperoksidi, atselaiinihappo ja natriumsulfasetamidi ovat antiseptisiä aineita, joita voidaan käyttää yhdistelmähoidossa bakteeriresistenssin riskin vähentämiseksi. Vaikea akne käyttää oraalisia antibiootteja doksisykliiniä, minosykliiniä, tetrasykliiniä, erytromysiiniä ja trimetoprimi/sulfametoksatsolia, jotka yhdistetään paikalliseen hoitoon. Isotretinoiini auttaa hoitamaan tulehduksellisia näppylöitä, märkärakkuloita ja kyhmyjä, mutta on raportoitu, että isotretinoiinilla on haitallisia vaikutuksia teratogeeniseen vaikutukseen raskaana olevilla potilailla.

   Viime aikoina klaskoteronin, antiandrogeenikemikaalin, on osoitettu olevan tehokas aknen hoidossa.

   1.2 Johdatus tutkimushoitoihin ja muihin tutkimushoitoihin 1.2.1 Minoksidiilin yleiskatsaus Minoksidiilia käytettiin ensimmäisen kerran verenpainetaudissa kliinisessä hoidossa. Lisätutkimuksessa todettiin kuitenkin, että minoksidiililla oli sivuvaikutus hirsutismiin, epänormaaliin karvojen kasvuun ihmiskehossa. Androgeneettinen hiustenlähtö (AGA) on androgeeni-AR-reitti, joka voi johtaa hiustenlähtöön, yleisin miehillä. Nykyisessä kliinisessä terapiassa AGA-hoidossa on käytetty paikallista 2- tai 5-prosenttista minoksidiililiuosta, mutta minoksidiilin AGA:n terapeuttinen mekanismi on epävarma. Edellinen tutkimus osoitti, että minoksidiili voisi vähentää AR-ilmentymistä mRNA:ssa ja proteiinitasoa HHDPC:issä. Lisäksi tutkijat osoittivat, että minoksidiili voisi sitoutua AR-proteiinin rakenteeseen α8- ja α11-heliksissä, mikä voi estää vuorovaikutuksessa olevien proteiinien yhdistymisen, mikä häiritsee AR-transaktivaation alavirran säätelyä.

2. Tutkimuksen perustelut:

   Tutkijan alustavien tietojen mukaan minoksidiili voi estää rasvahapposyntaasin aktiivisuutta ja lipidien muodostumista androgeeniherkässä eturauhassyöpäsolulinjassa in vitro. Minoksidiili esti talin muodostumista hamsterin kyljessä in vivo. P. acnesille minoksidiilin minimaalinen estävä pitoisuus oli 5 mM, joka oli pienempi kuin 2 % minoksidiilia (noin 100 mM). Lisäksi 2 % ja 5 % minoksidiilia saattoivat tukahduttaa P. acnesin aiheuttaman infektion/tulehduksen eläinkokeissa. Aknen muodostumista varten minoksidiili voi vähentää talineritystä, bakteerien toimintaa ja tulehdusta.

3. Opintojakso (arvioitu):

   Tammikuu, 2023 - joulukuu 2023

4. Tavoitteet:

   4.1. ensisijainen: paikallisen minoksidiilin toksisuuden testaamiseen akne vulgariksen hoidossa.

   4.2. toiseksi: arvioida vastetta ja taudinhallintaastetta tässä pilottitutkimuksessa.

   Mittaus: Aika yksittäisten akneleesioiden korjaamiseen (14 päivää) Split-face-tutkijan staattinen kokonaisarvio (0, 1, 2, 4 vk) Akneleesiomäärät (0, 1, 2, 4 vkoa)

5. Metodologia:

   Tämä on yksi instituutti, hematoonkologian osasto, sisätautien osasto ja ihotautiosasto, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwan, satunnaistettu kliininen tutkimus.

6. Potilaiden määrä:

   Kaikkiaan tarvitaan 26 potilasta ja 13 potilasta kuhunkin ryhmään, 2 % tai 5 % paikallinen minoksidiliuoshoito.

7. Diagnoosi ja tärkeimmät sisällyttämiskriteerit:

7.1. Sisällyttämiskriteerit:

1. Sukupuoli: molemmat
2. Ikäraja: 20-50 v
3. Akne valgaris: lievä tai kohtalainen (tutkijan globaali arviointiasteikko: 2–3)

7.2. Poissulkemiskriteerit: (1) raskaana oleva tai imettävä nainen (2) allerginen minoksidiilille tai jollekin minoksidiililiuoksen ainesosalle, mukaan lukien alkoholi ja propyleeniglykoli (3) kieltää aknen paikallishoidon lopettamisen yli 7 päivää ennen hoidon aloittamista (4) kieltää keskeytä aknen systeeminen hoito yli 28 päivää ennen hoidon aloittamista (5) hiustenlähtö minoksidiilin alla tai koskaan käyttämällä minoksidiiliä, tunnettua androgeeni-AR-reitin salpaajaa (6) minoksidiilikomponenttia sisältävää shampoota käyttäen 28 päivää ennen hoidon aloittamista (7) tunnetun tapauksen epäsäännölliset kuukautiset munasarjojen monirakkulatauti (8) on käynyt kasvotoimenpiteessä 2 viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista (9) käyttämällä mitä tahansa oraalista ehkäisyä, jolla on spesifinen antiandrogeeninen vaikutus 12 viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista

7.3. Hyväksy terveet vapaaehtoiset: Ei

8. Testituotteet, annostus, antotapa ja hoidon kesto:

8.1. Minoksidiilihoito: PBF Minoksidiililiuos 5 % PBF Minoksidiililiuos 2 %

8.2. Annostus

1. Minoksidiililiuos, 2 % tai 5 %, paikallinen, ulkoinen, bid, D1-D14.
2. Päivittäinen annostus ei saa ylittää 2 ml.

8.3 Antotapa

1. Testataan kaksi annosta paikallista minoksidiilia, 2 % ja 5 %.

2. Halkeamat kasvot: 2 % tai 5 % paikallista minoksidiililiuosta levitettynä ilman hoitoa Kuvaus: Koehenkilöt levittävät 2 % tai 5 % paikallista minoksidiililiuosta jokaiseen tulehdukselliseen akneleesioon kasvojen toisella puoliskolla ja ei hoitoa jokaiseen tulehdukselliseen aknevaurioon toinen puolikas kasvoista kahdesti päivässä 4 viikon ajan.

   *Jaettu kasvotila: tutkijat eivät löydä tukea testatulle lääkkeelle ja lumelääkkeelle Taiwanin GMP-tehtaalta. Tutkijat käyttävät potilaan hoitamatonta kasvojen puolikasta kontrollina.

3. Hoidon tehokkuuden seuranta: tulehduksellisten akneleesioiden laskeminen, yksittäisen akneleesion häviämiseen kuluva aika ja aknen vakavuuden mittaus.

   • (a) Ilmoittautunut potilas ottaa 3 valokuvaa (vasemmalla, oikealla ja edessä) potilaan matkapuhelimella ja lähettää takaisin valvontakeskukseen joka ilta, päivä 0–14. Kasvojen käsitelty puoli merkitään.
   • (b) Ilmoittautunut potilas vierailee DERMA OPD:ssä päivinä 1, 8, 15 ja 29 ja ottaa valokuvia.

8.4 hoidon kesto Tämä hoitojakso on 14 päivää. Avoin etiketti, satunnaistaminen.

8.5 Samanaikainen hoito 8.5.1. Kielletty:

1. Mikä tahansa aknen paikallishoito
2. Mikä tahansa aknen systeeminen hoito
3. Kaikki lääkkeet, kosmeettiset tuotteet tai shampoot, jotka sisältävät minoksidiilikomponenttia tai tunnettua androgeeni-AR-reitin salpaajaa
4. Kaikki suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, joilla on spesifinen antiandrogeeninen vaikutus

9. Potilaan tutkimus ja uudelleenarviointi:

1. Rutiininomainen TPR (kehonlämpö, ​​verenpaine ja pulssi) ja ruumiinpaino tarkistetaan seulontaa ja hoidon jälkeen päivinä 8, 15 ja 29.
2. CBC/DC:n, kreatiniinin ja ALT:n (alaniiniaminotransferaasi) laboratoriotiedot tarkistetaan seulontaa varten ja rutiinitarkistetaan hoidon jälkeen päivinä 8, 15 ja 29.

3. Minoksidiilipitoisuuden mittaus:

   • Seerumin minoksidiilipitoisuus tarkistetaan ennen ja jälkeen hoidon 4 tuntia päivänä 1, 24 tuntia päivänä 2, päivänä 8 ja 15.
   • Virtsan minoksidiilipitoisuus tarkistetaan päivinä 2, 8 ja 15.

4. Ota valokuvia:

   • (a) Ilmoittautunut potilas ottaa 3 valokuvaa (vasemmalla, oikealla ja edessä) potilaasta matkapuhelimella ja lähettää takaisin valvontakeskukseen joka ilta, päivä 0–14. Kasvojen käsitelty puoli merkitään.

   • (b) Ilmoittautunut potilas ottaa valokuvia lähtötilanteessa ja vierailee DERMA OPD:ssä päivinä 8, 15 ja 29 ja ottaa valokuvia.

     10. Haittatapahtumien hallinta, potilaan peruuttamiskriteerit ja tutkimuksen lopetuskriteerit Kun odotettuja tai odottamattomia haittatapahtumia (AE) tapahtui pahimman toksisuuden CTCAE v4.03 -asteen mukaan, kaikki käyttävät CGMH:n sairaalatietojärjestelmää (HIS) täyttääkseen online-ilmoituksen 24:n kuluessa. tuntia sen jälkeen, kun lääkäri tai tutkijat ilmoittivat asiasta. Kaikkia näitä haittavaikutuksia seurataan, kunnes oireet häviävät/vakaavat. Nämä AE-tietoasiakirjat liitetään väli- ja loppuraporttiin, jotka toimitetaan CGMH:n IRB:lle ja TFDA:lle integrointia varten. Jos odotettuja tai odottamattomia vakavia haittatapahtumia (SAE) tapahtuu, kaikki eivät ainoastaan ​​täytä online-ilmoitusta, vaan myös toimittavat paperiasiakirjat CGMH IRB:tä ja TFDA:ta varten 24 tunnin kuluessa siitä, kun lääkäri tai tutkijat ovat ilmoittaneet asiasta.

Potilaat voivat jatkaa hoitoa, kunnes he kokevat ei-hyväksyttävää toksisuutta, joka estää hoidon jatkamisen, kunnes sairaus etenee ja/tai kunnes hoito lopetetaan tutkijan harkinnan mukaan tai potilaan kieltäytyessä.