Hodnocení toxicity a účinnosti topického minoxidilu u Acne vulgaris

1. Východiska 1.1 Přehled patogeneze onemocnění, epidemiologie a současné léčby Pacienti s acne vulgaris (AV) se jeví jako chronický zánět s širokým rozsahem u dospívajících a dospělých. V patogenezi AV jsou čtyři hlavní složky: (1) zvýšení sekrece mazu (2) keratinizace středního infundibula (3) bakteriální proliferace folikulu (4) zánět. V mazových žlázách mohou být prohormony dehydroepiandrosteron (DHEA) a androstendion metabolizovány na testosteron a DHT. Literatura identifikovala expresi AR v mazových žlázách imunohistochemicky a vysokou sekreci mazu spojenou s vysokou expresí AR v mazové žláze T-zóny než U-zóny obličeje. Prostřednictvím AR by androgen mohl indukovat sebocytovou mazovou diferenciaci. Studie související s genomem objasnily, že geny související s AR byly spojeny s těžkým akné. Nevyvážený androgen korelovaný s AR hraje důležitou roli ve zvýšení vylučování mazových žláz a lipogenezi. Hydrolýze triglycerolu se přisuzuje tvorba volných mastných kyselin anaerobní bakterií Propionibacterium acnes (P. acnes), klíčová role v zánětlivé AV, odráží imunitní odpověď, která je stimulována prostřednictvím signální dráhy Toll-like receptor (TLR) 2 až NF-KB, poté indukuje produkci prozánětlivých cytokinů, chemokinů a adhezivních molekul.

   Současné terapie pro žádnou nebo mírně zánětlivou AV většinou používají topické retinoiny, středně těžké nebo těžké akné používají topická/perorální antibiotika a perorální isotretinoin. Lokální antibiotika včetně klindamycinu, erythromycinu, nadifloxacinu a tetracyklinu se někdy používají v monoterapii, ale jsou účinnější v kombinaci s topickými retinoiny. Pro další terapii, benzoylperoxid, kyselina azelaová a sulfacetamid sodný, jsou antiseptické látky, které lze použít v kombinované léčbě ke snížení rizika bakteriální rezistence. Těžké akné používá perorální antibiotika doxycyklin, minocyklin, tetracyklin, erytromycin a kombinovanou topickou léčbu trimethoprim/sulfamethoxazol. Isotretinoin přispívá k léčbě zánětlivých papul, pustul a nodulů, ale bylo hlášeno, že isotretinoin má nežádoucí účinky teratogenní účinek u těhotných pacientek.

   Nedávno byla prokázána účinnost clascoteron, antiandrogenní chemikálie, při léčbě akné.

   1.2 Úvod do zkoumané léčby a další studijní léčby 1.2.1 Přehled minoxidilu Minoxidil byl poprvé použit při léčbě hypertenze v klinické terapii. Další studie však zjistila, že minoxidil má vedlejší účinek hirsutismu, abnormálního růstu vlasů na lidském těle. Androgenetická alopecie (AGA) je dráha androgen-AR, která může vést ke ztrátě vlasů, nejčastější u mužů. V současné klinické terapii se pro léčbu AGA používá topický 2% nebo 5% roztok minoxidilu, ale terapeutický mechanismus působení minoxidilu na AGA je nejistý. Předchozí studie ukázala, že minoxidil by mohl snížit expresi AR v mRNA a hladinu proteinu v HPHDC. Kromě toho výzkumníci prokázali, že minoxidil se může vázat na proteinovou strukturu AR na a8 a a11 helixech, což může bránit asociaci interagujících proteinů, a tím narušovat downstream regulaci transaktivace AR.

2. Zdůvodnění studie:

   Podle předběžných údajů výzkumníka by minoxidil mohl potlačit aktivitu syntázy mastných kyselin a tvorbu lipidů v buněčné linii rakoviny prostaty citlivé na androgeny in vitro. Minoxidil potlačil tvorbu kožního mazu v orgánu na boku křečka in vivo. Pro P. acnes měl minoxidil minimální inhibiční koncentraci 5 mM, která byla nižší než 2 % minoxidil (asi 100 mM). Kromě toho by 2% a 5% minoxidil mohl potlačit infekci/zánět vyvolanou P. acnes ve studiích na zvířatech. Při tvorbě akné může minoxidil snížit sekreci mazu, bakteriální aktivitu a zánět.

3. Doba studia (odhad):

   leden 2023~prosinec 2023

4. Cíle:

   4.1. primární: testovat toxicitu topického minoxidiálu při léčbě acne vulgaris.

   4.2. za druhé: vyhodnotit odezvu a míru kontroly onemocnění v této pilotní studii.

   Měření: Doba do vymizení jednotlivých aknózních lézí (14 dní) Statické celkové hodnocení výzkumníka rozdělené tváře (0, 1, 2, 4 týdny) Počty lézí akné (0, 1, 2, 4 týdny)

5. Metodologie:

   Toto je jediný ústav, divize hematoonkologie, interní klinika a kožní klinika, nemocnice Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwan, randomizovaná klinická studie.

6. Počet pacientů:

   Celkem je potřeba 26 pacientů a 13 pacientů pro každou skupinu, 2% nebo 5% topická léčba roztokem minoxidu.

7. Diagnóza a hlavní kritéria zařazení:

7.1. Kritéria pro zařazení:

1. Pohlaví: oba
2. Věková hranice: 20~50 let/starý
3. Acne valgaris: mírný až střední stupeň (Globální hodnotící škála vyšetřovatele: 2–3)

7.2. Kritéria vyloučení: (1) těhotná nebo kojící žena (2) alergická na minoxidil nebo jakoukoli složku roztoku minoxidilu včetně alkoholu a propylenglykolu (3) odmítnout přerušit lokální léčbu akné více než 7 dní před zahájením léčby (4) odmítnout přerušte systémovou léčbu akné více než 28 dní před zahájením léčby (5) alopecie pod nebo někdy pomocí minoxidilu, známého blokátoru dráhy androgen-AR (6) pomocí šamponu s obsahem minoxidilové složky 28 dní před zahájením léčby (7) nepravidelná menstruace známý případ syndromu polycystických ovarií (8) absolvoval(a) obličejový zákrok 2 týdny před zahájením studie (9) s použitím jakékoli perorální antikoncepce, která má specifický antiandrogenní účinek 12 týdnů před zahájením studie

7.3. Přijměte zdravé dobrovolníky: Ne

8. Testované produkty, dávkování, způsob podávání a trvání léčby:

8.1. Režim minoxidilu: PBF Minoxidil Solution 5% PBF Minoxidil Solution 2%

8.2. Dávkování

1. Minoxidil roztok, 2% nebo 5%, topický, externí, bid, D1~D14.
2. Denní aplikované množství nesmí překročit 2 ml.

8.3 Způsob administrace

1. Budou testovány dvě dávky topického minoxidilu, 2% a 5%.

2. Rozštěpená tvář: aplikovaný 2% nebo 5% topický roztok minoxidilu a žádná léčba Popis: Subjekty aplikují 2% nebo 5% topický roztok minoxidilu na každou zánětlivou aknózní lézi obličeje na jedné polovině obličeje a žádnou léčbu na každou zánětlivou lézi akné na druhou polovinu obličeje dvakrát denně po dobu 4 týdnů.

   *Režim rozdělené tváře: vyšetřovatelé nemohou najít podporu pro testovaný lék a placebo roztok z továrny GMP na Tchaj-wanu. Vyšetřovatelé použijí jako kontrolu pacientovu neošetřenou polovinu obličeje.

3. Monitorování účinnosti léčby: počítání počtu zánětlivých lézí akné, čas do vymizení jednotlivých lézí akné a měření stupně závažnosti akné.

   • (a) Zapsaný pacient pořídí 3 fotografie (vlevo, vpravo a zepředu) pomocí mobilního telefonu pacienta a odešle je zpět do monitorovacího centra každou noc, den 0 ~ den 14. Ošetřená strana obličeje bude označena.
   • (b) Zapsaný pacient navštíví DERMA OPD 1., 8., 15. a 29. den a pořídí fotografie.

8.4. délka léčby Tento léčebný cyklus bude trvat 14 dní. Otevřený štítek, randomizace.

8.5. Souběžná léčba 8.5.1. Zakázáno:

1. Jakákoli místní léčba akné
2. Jakákoli systémová léčba akné
3. Jakékoli léky, kosmetické výrobky nebo šampony obsahující minoxidilovou složku nebo známý blokátor dráhy androgen-AR
4. Jakákoli perorální antikoncepce, která má specifický antiandrogenní účinek

9. Vyšetření a přehodnocení pacienta:

1. Rutinní TPR (tělesná teplota, krevní tlak a tepová frekvence) a tělesná hmotnost budou kontrolovány pro screening a po léčbě 8., 15. a 29. den.
2. Laboratorní údaje CBC/DC, kreatininu a ALT (alaninaminotransferáza) budou zkontrolovány pro screening a rutinní kontrola po léčbě v den 8, 15 a 29.

3. Měření koncentrace minoxidilu:

   • Koncentrace minoxidilu v séru bude kontrolována před a po léčbě 4 hodiny v den 1, 24 hodin v den 2, v den 8 a 15.
   • Koncentrace minoxidilu v moči bude kontrolována 2., 8. a 15. den.

4. Fotit:

   • (a) Zapsaný pacient pořídí 3 fotografie (vlevo, vpravo a zepředu) pomocí mobilního telefonu pacienta a odešle je zpět do monitorovacího centra každou noc, den 0 ~ den 14. Ošetřená strana obličeje bude označena.

   • (b) Zapsaný pacient pořídí fotografie jako výchozí a navštíví DERMA OPD 8., 15. a 29. den a pořídí fotografie.

     10. Řízení nežádoucích příhod, kritéria pro stažení pacienta a kritéria pro ukončení studie Když se vyskytly očekávané nebo neočekávané nežádoucí příhody (AE) podle stupně nejhorší toxicity CTCAE v4.03, všichni použijí CGMH Hospital Information System (HIS) k dokončení online oznámení do 24 hodin poté, co informoval lékař nebo vyšetřovatelé. Všechny tyto nežádoucí účinky budou sledovány, dokud symptomy nevymizí/stabilizují se. Tyto dokumenty s údaji o AE budou připojeny k průběžné a závěrečné zprávě doručené CGMH IRB a TFDA k integraci. Pokud dojde k očekávaným nebo neočekávaným závažným nežádoucím příhodám (SAE), všichni nejen vyplní online oznámení, ale také doručí papírové dokumenty pro CGMH IRB a TFDA do 24 hodin poté, co lékař nebo zkoušející informovali.

Pacienti mohou pokračovat v léčbě, dokud nezaznamenají nepřijatelnou toxicitu, která vylučuje jakoukoli další léčbu, do progrese onemocnění a/nebo dokud není léčba přerušena podle uvážení zkoušejícího nebo odmítnutím pacienta.