Оценка токсичности и эффективности местного применения миноксидила при обыкновенных угрях

1. Предыстория 1.1. Обзор патогенеза заболевания, эпидемиологии и современных методов лечения. У пациентов с обыкновенными угрями (АВ) наблюдается хроническое воспаление с широким спектром заболеваний у подростков и взрослых. В патогенезе АВ выделяют четыре основных компонента: (1) усиление секреции кожного сала (2) ороговение средней воронки (3) бактериальная пролиферация фолликула (4) воспаление. В сальных железах прогормоны дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион могут метаболизироваться в тестостерон и ДГТ. В литературе выявлена ​​экспрессия AR в сальных железах с помощью иммуногистохимии и высокая секреция кожного сала, связанная с высокой экспрессией AR в сальных железах Т-зоны, чем U-зоны лица. Посредством АР андроген может индуцировать дифференцировку сальных желез себоцитов. Геномные исследования показали, что гены, связанные с AR, связаны с тяжелыми формами акне. Дисбаланс андрогенов, коррелирующий с АР, играет важную роль в повышении экскреции сальных желез и липогенезе. Гидролиз триглицерина связан с образованием свободных жирных кислот анаэробной бактерией Propionibacterium Acnes (P. acnes), играющий ключевую роль в воспалительном AV, отражает иммунный ответ, который стимулируется через сигнальный путь toll-подобного рецептора (TLR) 2 к NF-κB, после чего индуцирует выработку провоспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии.

   В современных методах лечения АВ без воспалений или при незначительном воспалении в основном используются местные ретиноины, при умеренной или тяжелой форме акне используются местные/пероральные антибиотики и пероральный изотретиноин. Антибиотики местного действия, включая клиндамицин, эритромицин, надифлоксацин и тетрациклин, иногда используются в монотерапии, но более эффективны в сочетании с ретиноинами местного применения. В качестве дополнительной терапии пероксид бензоила, азелаиновая кислота и сульфацетамид натрия являются антисептическими средствами, которые можно использовать в комбинированном лечении для снижения риска бактериальной резистентности. При тяжелых формах акне используются пероральные антибиотики доксициклин, миноциклин, тетрациклин, эритромицин и комбинированное местное лечение триметопримом/сульфаметоксазолом. Изотретиноин способствует лечению воспалительных папул, пустул и узелков, однако сообщалось, что изотретиноин оказывает побочное тератогенное действие у беременных.

   Совсем недавно класкотерон, антиандрогенное химическое вещество, доказал свою эффективность в лечении прыщей.

   1.2. Введение в исследуемые методы лечения и другие исследуемые методы лечения. 1.2.1. Обзор миноксидила. Миноксидил впервые был использован в качестве антигипертензивного средства в клинической терапии. Однако дальнейшее исследование показало, что миноксидил имеет побочный эффект в виде гирсутизма, аномального роста волос на теле человека. Андрогенная алопеция (АГА) — это путь андроген-АР, который может приводить к выпадению волос, чаще всего у мужчин. В современной клинической терапии для лечения АГА используется местный 2% или 5% раствор миноксидила, но терапевтический механизм действия миноксидила на АГА неясен. Предыдущее исследование показало, что миноксидил может снижать экспрессию AR в мРНК и уровень белка в HHDPC. Кроме того, исследователи продемонстрировали, что миноксидил может связываться со структурой белка AR на спиралях α8 и α11, что может препятствовать ассоциации взаимодействующих белков, тем самым нарушая последующую регуляцию трансактивации AR.

2. Обоснование исследования:

   По предварительным данным исследователя, миноксидил может подавлять активность синтазы жирных кислот и образование липидов в андроген-чувствительной линии клеток рака простаты in vitro. Миноксидил подавлял образование кожного сала в боковом органе хомяка in vivo. Для P.acnes миноксидил имел минимальную ингибирующую концентрацию 5 мМ, что было ниже, чем у 2% миноксидила (около 100 мМ). Кроме того, в исследованиях на животных 2% и 5% миноксидил могли подавлять инфекцию/воспаление, вызванную P.acnes. При образовании прыщей миноксидил может уменьшить секрецию кожного сала, активность бактерий и воспаление.

3. Период исследования (расчетный):

   Январь 2023 г. ~ декабрь 2023 г.

4. Цели:

   4.1. Первичный: проверить токсичность местного миноксидиала при лечении обыкновенных угрей.

   4.2. во-вторых: оценить реакцию и уровень контроля заболевания в этом пилотном исследовании.

   Измерение: Время до разрешения отдельных поражений акне (14 дней). Статическая общая оценка исследователя с разделенным лицом (0, 1, 2, 4 недели). Количество поражений прыщами (0, 1, 2, 4 недели).

5. Методология:

   Это единый институт, отделение гематоонкологии, отделение внутренней медицины и отделение дерматологии Мемориальной больницы Чанг Гун, Линькоу, Тайвань, рандомизированное клиническое исследование.

6. Количество пациентов:

   Всего необходимо 26 пациентов и по 13 пациентов в каждой группе, местное лечение 2% или 5% раствором миноксидиала.

7. Диагноз и основные критерии включения:

7.1. Критерии включения:

1. Пол: оба
2. Возрастное ограничение: 20~50 лет/старший
3. Acne valgaris: от легкой до умеренной степени (Шкала глобальной оценки исследователя: 2–3).

7.2. Критерии исключения: (1) беременная или кормящая женщина (2) аллергия на миноксидил или любой компонент раствора миноксидила, включая алкоголь и пропиленгликоль (3) отказ от прекращения местной терапии акне более чем за 7 дней до начала лечения (4) отказ от прекращения местного лечения акне более чем за 7 дней до начала лечения прекратить системную терапию акне более чем за 28 дней до начала лечения (5) алопеция при или когда-либо при использовании миноксидила, известного блокатора пути андроген-АР (6) использование шампуня, содержащего компонент миноксидила, за 28 дней до начала лечения (7) нерегулярные менструации в известном случае синдрома поликистозных яичников (8) прошли процедуру по уходу за лицом за 2 недели до начала исследования (9) использовали любые пероральные контрацептивы, обладающие специфическим антиандрогенным действием, за 12 недель до начала исследования

7.3. Принимать здоровых добровольцев: Нет

8. Исследуемые препараты, дозировка, способ применения и продолжительность лечения:

8.1. Схема применения миноксидила: раствор миноксидила PBF 5% раствор миноксидила PBF 2%

8.2. Дозировка

1. Раствор миноксидила, 2% или 5%, местно, наружно, 2 раза в день, D1~D14.
2. Ежедневное применяемое количество не должно превышать 2 мл.

8.3 Способ применения

1. Будут протестированы две дозы миноксидила для местного применения: 2% и 5%.

2. Разделенное лицо: местное применение 2% или 5% раствора миноксидила без лечения. Описание: Субъекты будут наносить 2% или 5% раствор миноксидила местно на каждое воспалительное поражение лица от прыщей на одной половине лица и не лечить каждое воспалительное поражение от прыщей на половине лица. другую половину лица дважды в день в течение 4 недель.

   *Режим разделения лиц: исследователи не смогли найти поддержку тестируемого препарата и раствора плацебо на заводе GMP в Тайване. В качестве контроля исследователи будут использовать необработанную половину лица пациента.

3. Мониторинг эффективности лечения: подсчет количества воспалительных очагов прыщей, время до разрешения отдельных очагов прыщей и измерение степени тяжести прыщей.

   • (а) Зарегистрированный пациент будет делать 3 фотографии (слева, справа и спереди) с помощью мобильного телефона пациента и отправлять их обратно в центр мониторинга каждую ночь, день 0 ~ день 14. Обработанная сторона лица будет маркирована.
   • (б) Зарегистрированный пациент посетит DERMA OPD в день 1, 8, 15 и 29 и сделает фотографии.

8.4. Продолжительность лечения Этот цикл лечения составит 14 дней. Открытая этикетка, рандомизация.

8.5. Сопутствующее лечение 8.5.1. Запрещенный:

1. Любая местная терапия акне
2. Любая системная терапия акне
3. Любые лекарства, косметические продукты или шампуни, содержащие компонент миноксидил или известный блокатор пути андроген-АР.
4. Любые оральные контрацептивы, обладающие специфическим антиандрогенным действием.

9. Осмотр и повторная оценка пациента:

1. Плановые показатели TPR (температура тела, артериальное давление и частота пульса) и масса тела будут проверяться при скрининге и после лечения на 8, 15 и 29 день.
2. Лабораторные данные ОАК/ДК, креатинина и АЛТ (аланинаминотрансферазы) будут проверены для скрининга и плановой проверки после лечения на 8, 15 и 29 день.

3. Измерение концентрации миноксидила:

   • Концентрацию миноксидила в сыворотке будут проверять до и после лечения через 4 часа в первый день, через 24 часа в день 2, в день 8 и 15.
   • Концентрацию миноксидила в моче проверяют на 2, 8 и 15 день.

4. Делать фотографии:

   • (а) Зарегистрированный пациент будет делать 3 фотографии (слева, справа и спереди) с помощью мобильного телефона пациента и отправлять их обратно в центр мониторинга каждую ночь, день 0 ~ день 14. Обработанная сторона лица будет маркирована.

   • (б) Зарегистрированный пациент сделает фотографии в качестве исходного состояния, посетит DERMA OPD на 8, 15 и 29 день и сделает фотографии.

     10. Управление нежелательными явлениями, критерии прекращения участия пациентов и критерии прекращения исследования. При возникновении ожидаемых или неожиданных нежелательных явлений (НЯ) в соответствии со степенью наихудшей токсичности CTCAE v4.03 все будут использовать больничную информационную систему CGMH (HIS) для завершения онлайн-уведомления в течение 24 часов. часов после того, как врач или следователи сообщили об этом. Все эти нежелательные явления будут наблюдаться до тех пор, пока симптомы не исчезнут/стабильны. Эти документы с данными о НЯ будут прикреплены к промежуточному и окончательному отчету, переданному в CGMH IRB и TFDA для интеграции. Если произошли ожидаемые или неожиданные серьезные нежелательные явления (SAE), все не только заполнят онлайн-уведомление, но и доставят бумажные документы для CGMH IRB и TFDA в течение 24 часов после уведомления врача или исследователей.

Пациенты могут продолжать лечение до тех пор, пока у них не возникнет неприемлемая токсичность, исключающая дальнейшее лечение, до прогрессирования заболевания и/или до тех пор, пока лечение не будет прекращено по усмотрению исследователя или в результате отказа пациента.