Ocena toksyczności i skuteczności miejscowego minoksydylu w trądziku pospolitym

1. Tło 1.1 Przegląd patogenezy choroby, epidemiologii i obecnych metod leczenia Pacjenci z trądzikiem pospolitym (AV) wydają się być przewlekłym stanem zapalnym o szerokim spektrum działania, u nastolatków i dorosłych. Istnieją cztery główne elementy patogenezy AV: (1) wzmożenie wydzielania sebum, (2) rogowacenie lejka środkowego, (3) proliferacja bakterii w mieszku włosowym, (4) Zapalenie. W gruczołach łojowych prohormony dehydroepiandrosteron (DHEA) i androstendion mogą być metabolizowane do testosteronu i DHT. W literaturze zidentyfikowano ekspresję AR w gruczołach łojowych metodą immunohistochemiczną i wysokie wydzielanie sebum związane z wysoką ekspresją AR w gruczole łojowym strefy T niż U twarzy. Poprzez AR androgen może indukować różnicowanie gruczołów łojowych. Badania genomiczne wykazały, że geny związane z AR są powiązane z ciężkim trądzikiem. Zaburzona równowaga androgenów skorelowana z AR odgrywa ważną rolę w zwiększaniu wydzielania gruczołów łojowych i lipogenezie. Przypisuje się hydrolizie triglicerolu wytwarzanie wolnego kwasu tłuszczowego przez beztlenową bakterię Propionibacterium Acnes (P. Acnes), kluczową rolę w zapalnym AV, odzwierciedla odpowiedź immunologiczną, która jest stymulowana przez szlak sygnałowy receptora Toll-podobnego (TLR) 2 do NF-κB, a następnie indukuje wytwarzanie prozapalnych cytokin, chemokin i cząsteczek adhezyjnych.

   Obecne terapie w przypadku braku AV lub lekko zapalnego AV najczęściej wykorzystują miejscowe retinoiny, a umiarkowany lub ciężki trądzik – miejscowe/doustne antybiotyki i doustną izotretynoinę. Miejscowe antybiotyki, w tym klindamycyna, erytromycyna, nadifloksacyna i tetracyklina, są czasami stosowane w monoterapii, ale są bardziej skuteczne w połączeniu z miejscowymi retinoinami. W ramach dodatkowej terapii nadtlenek benzoilu, kwas azelainowy i sulfacetamid sodu to środki antyseptyczne, które można stosować w leczeniu skojarzonym w celu zmniejszenia ryzyka oporności bakterii. W przypadku ciężkiego trądziku stosuje się doustne antybiotyki: doksycyklinę, minocyklinę, tetracyklinę, erytromycynę i trimetoprim/sulfametoksazol w połączeniu z leczeniem miejscowym. Izotretynoina pomaga w leczeniu grudek, krost i guzków zapalnych, ale donoszono, że izotretynoina ma niekorzystne skutki teratogenne u kobiet w ciąży.

   Niedawno wykazano skuteczność klaskoteronu, substancji chemicznej o działaniu antyandrogenowym, w leczeniu trądziku.

   1.2 Wprowadzenie do leczenia eksperymentalnego i innych badanych leków 1.2.1 Przegląd minoksydylu Minoksydyl został po raz pierwszy zastosowany w terapii klinicznej w leczeniu nadciśnienia. Jednak dalsze badania wykazały, że minoksydyl ma efekt uboczny w postaci hirsutyzmu, nieprawidłowego wzrostu włosów na ciele człowieka. Łysienie androgenowe (AGA) jest szlakiem androgenów-AR, który może prowadzić do wypadania włosów, najczęściej u mężczyzn. W obecnej terapii klinicznej w leczeniu AGA stosowano miejscowo 2% lub 5% roztwór minoksydylu, ale terapeutyczny mechanizm działania minoksydylu na AGA jest niepewny. Poprzednie badanie wykazało, że minoksydyl może zmniejszać ekspresję AR w mRNA i poziom białka w HHDPC. Co więcej, badacze wykazali, że minoksydyl może wiązać się ze strukturą białka AR w helisach α8 i α11, co może utrudniać łączenie oddziałujących białek, zakłócając w ten sposób dalszą regulację transaktywacji AR.

2. Uzasadnienie badania:

   Według wstępnych danych badacza minoksydyl może hamować aktywność syntazy kwasów tłuszczowych i tworzenie lipidów w linii komórkowej raka prostaty wrażliwego na androgeny in vitro. Minoksydyl hamował powstawanie sebum w narządach bocznych chomika in vivo. W przypadku P. Acnes minimalne stężenie hamujące minoksydylu wynosiło 5 mM, czyli było niższe niż 2% minoksydylu (około 100 mM). Ponadto w badaniach na zwierzętach 2% i 5% minoksydyl może hamować infekcję/zapalenie wywołane przez P. Acnes. W przypadku trądziku minoksydyl może zmniejszać wydzielanie sebum, aktywność bakterii i stany zapalne.

3. Okres studiów (szacunkowy):

   Styczeń 2023 ~ grudzień 2023

4. Cele:

   4.1. podstawowy: w celu zbadania toksyczności miejscowego minoksydialu w leczeniu trądziku pospolitego.

   4.2. po drugie: ocena odpowiedzi i wskaźnika kontroli choroby w tym badaniu pilotażowym.

   Pomiar: Czas do ustąpienia poszczególnych zmian trądzikowych (14 dni) Statyczna ogólna ocena badacza z rozdwojoną twarzą (0, 1, 2, 4 tygodnie) Liczba zmian trądzikowych (0, 1, 2, 4 tygodnie)

5. Metodologia:

   Jest to jeden instytut, Oddział Hemato-Onkologii, Oddział Chorób Wewnętrznych i Oddział Dermatologii, Szpital Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Tajwan, randomizowane badanie kliniczne.

6. Liczba pacjentów:

   Potrzebnych jest łącznie 26 pacjentów i 13 pacjentów w każdej grupie. Leczenie miejscowe roztworem minoksydialnym w stężeniu 2% lub 5%.

7. Diagnoza i główne kryteria włączenia:

7.1. Kryteria przyjęcia:

1. Płeć: obie
2. Limit wieku: 20 ~ 50 lat
3. Trądzik koślawy: stopień łagodny do umiarkowanego (Globalna skala oceny badacza: 2 ~ 3)

7.2. Kryteria wykluczenia: (1) kobieta w ciąży lub karmiąca piersią (2) uczulenie na minoksydyl lub jakikolwiek składnik roztworu minoksydylu, w tym alkohol i glikol propylenowy (3) odmowa zaprzestania leczenia miejscowego trądziku na więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia (4) odmowa przerwać leczenie ogólnoustrojowe trądziku na więcej niż 28 dni przed rozpoczęciem leczenia (5) łysienie poniżej lub kiedykolwiek stosowane minoksydyl, znany bloker szlaku androgenowego-AR (6) stosowanie szamponu zawierającego składnik minoksydyl w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia (7) nieregularne miesiączki znanego przypadku zespołu policystycznych jajników (8) Przeszły zabieg na twarz 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania (9) Stosowały jakiekolwiek doustne środki antykoncepcyjne o działaniu antyandrogennym 12 tygodni przed rozpoczęciem badania

7.3. Zaakceptuj zdrowych wolontariuszy: Nie

8. Badane produkty, dawkowanie, sposób podawania i czas trwania leczenia:

8.1. Schemat stosowania minoksydylu: PBF Minoksydyl w roztworze 5% PBF Minoksydyl w roztworze 2%

8.2. Dawkowanie

1. Roztwór minoksydylu, 2% lub 5%, miejscowo, zewnętrznie, bidon, D1~D14.
2. Dzienna ilość nie może przekraczać 2 ml.

8.3 Sposób podawania

1. Zostaną przetestowane dwie dawki miejscowego minoksydylu, 2% i 5%.

2. Rozszczepiona twarz: zastosowano miejscowo 2% lub 5% roztwór minoksydylu i nie stosowano żadnego leczenia Opis: Badani stosowali miejscowo 2% lub 5% roztwór minoksydylu na każdą zapalną zmianę trądzikową na twarzy na połowie twarzy i nie stosowali żadnego leczenia każdej zapalnej zmiany trądzikowej na drugiej drugą połowę twarzy dwa razy dziennie przez 4 tygodnie.

   *Tryb podzielonej twarzy: badacze nie mogą znaleźć wsparcia dla testowanego leku i roztworu placebo z fabryki GMP na Tajwanie. Badacze wykorzystają nieleczoną połowę twarzy pacjenta jako kontrolę.

3. Monitor skuteczności leczenia: zliczanie liczby zapalnych zmian trądzikowych, czas do ustąpienia poszczególnych zmian trądzikowych i pomiar stopnia nasilenia trądziku.

   • (a) Zapisany pacjent zrobi 3 zdjęcia (lewe, prawe i przednie) za pomocą telefonu komórkowego i będzie przesyłał je do centrum monitorowania każdej nocy, w dniach 0–14. Leczona strona twarzy zostanie oznaczona etykietą.
   • (b) Zapisany pacjent odwiedzi DERMA OPD w dniach 1, 8, 15 i 29 i zrobi zdjęcia.

8.4. czas trwania leczenia Cykl leczenia będzie trwał 14 dni. Otwarta etykieta, randomizacja.

8,5. Leczenie skojarzone 8.5.1. Zabroniony:

1. Wszelkie miejscowe leczenie trądziku
2. Jakakolwiek systemowa terapia trądziku
3. Wszelkie leki, produkty kosmetyczne lub szampony zawierające składnik minoksydyl lub znany bloker szlaku androgenowo-AR
4. Wszelkie doustne środki antykoncepcyjne o specyficznym działaniu antyandrogennym

9. Badanie i ponowna ocena pacjenta:

1. Rutynowo TPR (temperatura ciała, ciśnienie krwi i tętno) oraz masa ciała będą sprawdzane w ramach badań przesiewowych i po leczeniu w 8, 15 i 29 dniu.
2. Dane laboratoryjne dotyczące CBC/DC, kreatyniny i ALT (aminotransferazy alaninowej) zostaną sprawdzone do celów badań przesiewowych i rutynowo sprawdzone po leczeniu w 8, 15 i 29 dniu.

3. Pomiar stężenia minoksydylu:

   • Stężenie minoksydylu w surowicy będzie sprawdzane przed i po leczeniu 4 godziny w dniu 1, 24 godziny w dniu 2, w dniu 8 i 15.
   • Stężenie minoksydylu w moczu będzie sprawdzane w dniach 2, 8 i 15.

4. Robić zdjęcia:

   • (a) Zapisany pacjent zrobi 3 zdjęcia (lewe, prawe i przednie) za pomocą telefonu komórkowego pacjenta i będzie przesyłał je do centrum monitorowania każdej nocy, w dniach 0–14. Leczona strona twarzy zostanie oznaczona.

   • (b) Zapisany pacjent zrobi zdjęcia jako punkt wyjściowy i odwiedzi DERMA OPD w dniach 8, 15 i 29 i zrobi zdjęcia.

     10. Zarządzanie zdarzeniami niepożądanymi, kryteria wycofania pacjenta i kryteria zakończenia badania Jeśli spodziewane lub nieoczekiwane zdarzenia niepożądane (AE) wystąpią zgodnie z oceną Najgorsza toksyczność CTCAE v4.03, wszyscy będą korzystać z systemu informacyjnego szpitala CGMH (HIS), aby zakończyć powiadomienie online w ciągu 24 kilka godzin po poinformowaniu lekarza lub badacza. Wszystkie te zdarzenia niepożądane będą monitorowane aż do ustąpienia/stabilizacji objawów. Te dokumenty dotyczące danych AE zostaną dołączone do raportu tymczasowego i końcowego dostarczonego do CGMH IRB i TFDA w celu integracji. Jeśli wystąpią oczekiwane lub nieoczekiwane poważne zdarzenia niepożądane (SAE), wszyscy nie tylko wypełnią powiadomienie online, ale także dostarczą dokumenty w formie papierowej do CGMH IRB i TFDA w ciągu 24 godzin od poinformowania lekarza lub badacza.

Pacjenci mogą kontynuować leczenie do czasu wystąpienia niedopuszczalnych objawów toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenie, do progresji choroby i/lub do momentu przerwania leczenia według uznania Badacza lub na skutek odmowy pacjenta.