Valutazione della tossicità e dell'efficacia del Minoxidil topico nell'acne vulgaris

1. Background 1.1 Panoramica sulla patogenesi della malattia, sull'epidemiologia e sui trattamenti attuali I pazienti affetti da acne vulgaris (AV) sembravano essere un'infiammazione cronica con un ampio spettro negli adolescenti e negli adulti. Ci sono quattro componenti principali nella patogenesi dell'AV: (1) aumento della secrezione di sebo (2) cheratinizzazione dell'infundibolo medio (3) proliferazione batterica del follicolo (4) Infiammazione. Nelle ghiandole sebacee, i pro-ormoni deidroepiandrosterone (DHEA) e androstenedione possono essere metabolizzati in testosterone e DHT. La letteratura ha identificato l'espressione di AR nelle ghiandole sebacee mediante immunoistochimica e un'elevata secrezione di sebo associata ad un'elevata espressione di AR nelle ghiandole sebacee della zona T rispetto alla zona U del viso. Tramite AR, gli androgeni potrebbero indurre la differenziazione sebacea dei sebociti. Studi correlati alla genomica hanno chiarito che i geni correlati all'AR erano associati all'acne grave. Gli androgeni sbilanciati correlati all’AR svolgono un ruolo importante nell’aumentare l’escrezione delle ghiandole sebacee e la lipogenesi. Si ritiene che l’idrolisi del triglicerolo generi acidi grassi liberi da parte del batterio anaerobico Propionibacterium acnes (P. acnes), un ruolo chiave nei AV infiammatori, si riflette nella risposta immunitaria che viene stimolata attraverso la via di segnalazione del recettore toll-like (TLR) 2 a NF-κB, inducendo successivamente la produzione di citochine proinfiammatorie, chemochine e molecole di adesione.

   Le attuali terapie per i AV non infiammatori o lievemente infiammatori utilizzano principalmente retinoine topiche, mentre per l'acne moderata o grave si utilizzano antibiotici topici/orali e isotretinoina orale. Gli antibiotici topici, tra cui clindamicina, eritromicina, nadifloxacina e tetraciclina, sono talvolta usati in monoterapia ma sono più efficaci in combinazione con la retinoina topica. Come terapia aggiuntiva, il perossido di benzoile, l'acido azelaico e la sulfacetamide di sodio sono agenti antisettici che possono essere utilizzati in combinazione per ridurre il rischio di resistenza batterica. L'acne grave utilizza antibiotici orali doxiciclina, minociclina, tetraciclina, eritromicina e trimetoprim/sulfametossazolo combinati con un trattamento topico. L'isotretinoina contribuisce a trattare papule, pustole e noduli infiammatori, ma è stato riportato che l'isotretinoina ha effetti avversi e azione teratogena nelle pazienti in gravidanza.

   Più recentemente, il clascoterone, un prodotto chimico antiandrogeno, si è dimostrato efficace nel trattamento dell’acne.

   1.2 Introduzione al(i) trattamento(i) sperimentale(i) e ad altri trattamenti(i) in studio 1.2.1 Panoramica sul minoxidil Il minoxidil è stato utilizzato per la prima volta come anti-ipertensione nella terapia clinica. Tuttavia, ulteriori studi hanno scoperto che il minoxidil aveva l’effetto collaterale dell’irsutismo, una crescita anormale dei peli sul corpo umano. L’alopecia androgenetica (AGA) è un percorso androgeno-AR che può portare alla caduta dei capelli, più frequente negli uomini. Nella terapia clinica attuale, per il trattamento dell’AGA sono state utilizzate soluzioni topiche di minoxidil al 2% o al 5%, ma il meccanismo terapeutico con cui il minoxidil agisce sull’AGA è incerto. Lo studio precedente ha dimostrato che il minoxidil potrebbe ridurre l’espressione di AR nell’mRNA e il livello proteico negli HHDPC. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che il minoxidil potrebbe legarsi alla struttura della proteina AR nelle eliche α8 e α11, il che potrebbe ostacolare l’associazione delle proteine ​​interagenti, interrompendo quindi la regolazione a valle della transattivazione dell’AR.

2. Motivazione dello studio:

   Secondo i dati preliminari dello sperimentatore, il minoxidil potrebbe sopprimere l'attività della sintasi degli acidi grassi e la formazione di lipidi nella linea cellulare di cancro alla prostata sensibile agli androgeni in vitro. Il minoxidil ha soppresso la formazione di sebo nell’organo del fianco del criceto in vivo. Per P. acnes, il minoxidil aveva una concentrazione inibente minima di 5 mM, inferiore al 2% di minoxidil (circa 100 mM). Inoltre, negli studi sugli animali, il minoxidil al 2% e al 5% potrebbe sopprimere l’infezione/infiammazione indotta da P. acnes. Per quanto riguarda la formazione dell’acne, il minoxidil potrebbe ridurre la secrezione di sebo, l’attività batterica e l’infiammazione.

3. Periodo di studio (stimato):

   Gennaio 2023~Dicembre 2023

4. Obiettivi:

   4.1. primario: testare la tossicità del minoxidial topico nel trattamento dell'acne vulgaris.

   4.2. secondo: valutare la risposta e il tasso di controllo della malattia in questo studio pilota.

   Misurazione: tempo alla risoluzione delle singole lesioni acneiche (14 giorni) Valutazione globale statica dello sperimentatore split-face (0, 1, 2, 4 settimane) Conteggio delle lesioni acneiche (0, 1, 2, 4 settimane)

5. Metodologia:

   Si tratta di un singolo istituto, Divisione di Emato-Oncologia, Dipartimento di Medicina Interna e Dipartimento di Dermatologia, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwan, studio clinico randomizzato.

6. Numero di pazienti:

   Sono necessari un totale di 26 pazienti e 13 pazienti per ciascun gruppo, trattamento con soluzione minoxidiale topica al 2% o al 5%.

7. Diagnosi e principali criteri di inclusione:

7.1. Criterio di inclusione:

1. Sesso: entrambi
2. Limite di età: 20~50 anni/età
3. Acne valgaris: grado da lieve a moderato (scala di valutazione globale dello sperimentatore: 2~3)

7.2. Criteri di esclusione: (1) donna in gravidanza o che allatta (2) allergica al minoxidil o a qualsiasi ingrediente della soluzione di minoxidil inclusi alcol e glicole propilenico (3) negare di interrompere la terapia topica dell'acne più di 7 giorni prima di iniziare il trattamento (4) negare di interrompere la terapia sistemica dell'acne più di 28 giorni prima di iniziare il trattamento (5) alopecia sotto o mai utilizzando minoxidil, noto bloccante della via degli androgeni-AR (6) utilizzando shampoo contenente il componente minoxidil nei 28 giorni prima di iniziare il trattamento (7) mestruazioni irregolari di un caso noto della sindrome dell'ovaio policistico (8) Hanno subito una procedura facciale 2 settimane prima dell'inizio dello studio (9) hanno utilizzato qualsiasi contraccettivo orale che abbia un'azione anti-androgena specifica 12 settimane prima dell'inizio dello studio

7.3. Accettare volontari sani: no

8. Prodotti di prova, dosaggio, modalità di somministrazione e durata del trattamento:

8.1. Regime di minoxidil: Soluzione PBF di Minoxidil 5% Soluzione PBF di Minoxidil 2%

8.2. Dosaggio

1. Soluzione di minoxidil, 2% o 5%, topica, esterna, bid, D1~D14.
2. La quantità applicata quotidianamente non deve superare i 2 ml.

8.3 Modalità di somministrazione

1. Verranno testati due dosaggi di minoxidil topico, 2% e 5%.

2. Faccia divisa: soluzione topica di minoxidil al 2% o al 5% applicata e nessun trattamento Descrizione: i soggetti applicheranno la soluzione topica di minoxidil al 2% o al 5% su ogni lesione facciale acneica infiammatoria su una metà del viso e nessun trattamento su ogni lesione infiammatoria acneica su l'altra metà del viso due volte al giorno per 4 settimane.

   *Modalità faccia divisa: gli investigatori non riescono a trovare supporto per il farmaco testato e la soluzione placebo della fabbrica GMP di Taiwan. Gli investigatori utilizzeranno la metà del viso non trattata del paziente come controllo.

3. Monitoraggio dell'efficacia del trattamento: conteggio del numero di lesioni infiammatorie dell'acne, tempo di risoluzione della singola lesione acneica e misurazione del grado di gravità dell'acne.

   • (a) Il paziente iscritto scatterà 3 foto (sinistra, destra e anteriore) utilizzando il cellulare del paziente e le invierà al centro di monitoraggio ogni notte, dal giorno 0 al giorno 14. Il lato trattato del viso verrà etichettato.
   • (b) Il paziente iscritto visiterà DERMA OPD i giorni 1, 8, 15 e 29 e scatterà foto.

8.4. durata del trattamento Questo ciclo di trattamento sarà di 14 giorni. Etichetta aperta, randomizzazione.

8.5. Trattamento concomitante 8.5.1. Vietato:

1. Qualsiasi terapia topica dell'acne
2. Qualsiasi terapia sistemica dell'acne
3. Qualsiasi farmaco, prodotto cosmetico o shampoo contenente il componente minoxidil o un noto bloccante della via degli androgeni-AR
4. Qualsiasi contraccettivo orale che abbia un'azione antiandrogena specifica

9. Esame e rivalutazione del paziente:

1. La TPR di routine (temperatura corporea, pressione sanguigna e frequenza cardiaca) e il peso corporeo verranno controllati per lo screening e dopo il trattamento nei giorni 8, 15 e 29.
2. I dati di laboratorio di CBC/DC, creatinina e ALT (alanina aminotransferasi) verranno controllati per lo screening e controllati di routine dopo il trattamento nei giorni 8, 15 e 29.

3. Misurazione della concentrazione di minoxidil:

   • La concentrazione sierica di minoxidil verrà controllata prima e dopo il trattamento 4 ore al giorno 1, 24 ore al giorno 2, al giorno 8 e 15.
   • La concentrazione di minoxidil nelle urine verrà controllata nei giorni 2, 8 e 15.

4. Fare foto:

   • (a) Il paziente iscritto scatterà 3 foto (sinistra, destra e frontale) utilizzando il cellulare del paziente e le invierà al centro di monitoraggio ogni notte, dal giorno 0 al giorno 14. Il lato trattato del viso verrà etichettato.

   • (b) Il paziente iscritto scatterà foto come riferimento e visiterà DERMA OPD nei giorni 8, 15 e 29 e scatterà foto.

     10. Gestione degli eventi avversi, criteri di ritiro del paziente e criteri di conclusione dello studio Quando si verificano eventi avversi (EA) attesi o inaspettati secondo il grado Worst Toxicity CTCAE v4.03, tutti utilizzeranno il CGMH Hospital Information System (HIS) per completare la notifica online entro 24 ore dopo che il medico o gli investigatori ne sono stati informati. Tutti questi eventi avversi verranno seguiti fino alla risoluzione/stabilità dei sintomi. Questi documenti relativi ai dati sugli AE saranno allegati alla relazione intermedia e finale consegnata a CGMH IRB e TFDA per l'integrazione. Se si verificano eventi avversi gravi (SAE) previsti o inattesi, tutti non solo completeranno la notifica online, ma consegneranno anche i documenti cartacei per CGMH IRB e TFDA entro 24 ore dall'informazione del medico o degli investigatori.

I pazienti possono continuare il trattamento fino a quando non manifestano una tossicità inaccettabile che preclude qualsiasi ulteriore trattamento, fino alla progressione della malattia e/o fino alla sospensione del trattamento a discrezione dello sperimentatore o per rifiuto del paziente.