Toksisitet og effektevaluering av aktuell Minoxidil i Acne Vulgaris

1. Bakgrunn 1.1 Oversikt over sykdomspatogenese, epidemiologi og aktuelle behandlinger Pasienter med acne vulgaris (AV) så ut til å være en kronisk betennelse med et bredt spekter hos tenåringer og voksne. Det er fire hovedkomponenter i patogenesen av AV: (1) forbedring av sebumsekresjon (2) keratinisering av det midtre infundibulum (3) bakteriell spredning av follikkelen (4) Betennelse. I talgkjertler kan prohormoner dehydroepiandrosteron (DHEA) og androstenedion metaboliseres til testosteron og DHT. Litteratur identifiserte AR-uttrykk i talgkjertler ved immunhistokjemi og høy talgsekresjon assosiert med høyt AR-uttrykk i talgkjertelen i T-sonen enn U-sonen i ansiktet. Via AR kunne androgen indusere talgdifferensiering av sebocytter. Genomiske studier belyste AR-relaterte gener var assosiert med alvorlig akne. Ubalansert androgen korrelert med AR spiller en viktig rolle i å øke utskillelsen av talgkjertler og lipogenese. Triglyserolhydrolyse tilskrives å generere fri fettsyre av den anaerobe bakterien Propionibacterium acnes (P. acnes), en nøkkelrolle i inflammatorisk AV, reflekterer til immunresponsen som stimuleres via den tolllignende reseptoren (TLR) 2 til NF-KB-signalveien, og induserer deretter produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner, kjemokiner og adhesjonsmolekyler.

   Gjeldende terapier for ingen eller svakt inflammatorisk AV bruker for det meste aktuelle retinoiner, moderat eller alvorlig akne bruker topiske/orale antibiotika og oral isotretinoin. Aktuelle antibiotika inkludert klindamycin, erytromycin, nadifloxacin og tetracyklin, brukes noen ganger i monoterapi, men er mer effektive i kombinasjon med aktuelle retinoiner. For ytterligere terapi, benzoylperoksid, azelainsyre og natriumsulfacetamid, er antiseptiske midler som kan brukes i kombinasjonsbehandling for å redusere risikoen for bakteriell resistens. Alvorlig akne bruker orale antibiotika doksycyklin, minocyklin, tetracyklin, erytromycin og trimetoprim/sulfametoksazol kombinerer topisk behandling. Isotretinoin bidrar til å behandle inflammatoriske papler, pustler og knuter, men det er rapportert at isotretinoin har negative effekter teratogene virkninger hos gravide pasienter.

   Nylig hadde clascoterone, et antiandrogenkjemikalie, blitt vist effekt ved aknebehandling.

   1.2 Introduksjon til undersøkelsesbehandling(er) og annen(e) studiebehandling(er) 1.2.1 Oversikt over minoksidil Minoksidil ble først brukt i antihypertensjon i klinisk terapi. Imidlertid fant ytterligere studier at minoxidil hadde bivirkningen av hirsutisme, en unormal hårvekst over menneskekroppen. Androgenetisk alopecia (AGA) er en androgen-AR-vei som kan føre til hårtap, hyppigst hos menn. I dagens kliniske terapi har lokal 2 % eller 5 % løsning av minoksidil blitt brukt til AGA-behandling, men den terapeutiske mekanismen til minoksidil som virker på AGA er usikker. Den forrige studien viste at minoxidil kunne redusere AR-ekspresjon i mRNA og proteinnivå i HHDPC-er. Videre viste etterforskerne at minoxidil kunne binde seg til AR-proteinstruktur ved α8- og α11-helikser som kan hindre assosiasjonen av interagerende proteiner, og derfor forstyrre nedstrømsreguleringen av AR-transaktivering.

2. Studiebegrunnelse:

   I etterforskerens foreløpige data kan minoksidil undertrykke fettsyresyntaseaktivitet og lipiddannelse i androgensensitiv prostatakreftcellelinje in vitro. Minoxidil undertrykte talgdannelse i hamsterens flankeorgan in vivo. For P. acnes hadde minoxidil en minimal hemmende konsentrasjon på 5mM som var lavere enn 2% minoxidil (ca. 100mM). Videre kunne 2 % og 5 % minoxidil undertrykke P. acnes-indusert infeksjon/betennelse i dyrestudier. For aknedannelse kan minoxidil redusere talgsekresjon, bakteriell aktivitet og betennelse.

3. Studieperiode (estimert):

   januar 2023–desember 2023

4. Mål:

   4.1. primær: å teste toksisiteten til topisk minoksidial i behandling av akne vulgaris.

   4.2. andre: å evaluere responsen og sykdomskontrollraten i denne pilotstudien.

   Måling: Tid til oppløsning av individuelle aknelesjoner (14 dager) Split-face-etterforskerens statiske globale vurdering (0, 1, 2, 4 uker) Antall aknelesjoner (0, 1, 2, 4 uker)

5. Metodikk:

   Dette er et enkelt institutt, avdeling for hemato-onkologi, avdeling for indremedisin og avdeling for dermatologi, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwan, randomisert klinisk studie.

6. Antall pasienter:

   Totalt 26 pasienter er nødvendig og 13 pasienter for hver gruppe, 2 % eller 5 % topisk minoksidial løsningsbehandling.

7. Diagnose og hovedinkluderingskriterier:

7.1. Inklusjonskriterier:

1. Kjønn: begge
2. Aldersgrense: 20~50 år/gammel
3. Akne valgaris: mild til moderat grad (Investigator's Global Assessment Scale:2~3)

7.2. Eksklusjonskriterier: (1) gravid eller ammende kvinne (2) allergisk mot minoksidil eller en hvilken som helst ingrediens i minoksidilløsning inkludert alkohol og propylenglykol (3) nekter å avbryte lokalbehandling av akne mer enn 7 dager før behandlingsstart (4) nekter å avbryt systemisk behandling av akne mer enn 28 dager før behandlingsstart (5) alopecia under eller noen gang ved bruk av minoxidil, kjent androgen-AR-veiblokker (6) ved bruk av sjampo som inneholder minoxidil-komponent i 28 dager før behandlingsstart (7) uregelmessig menstruasjon av kjente tilfeller av polycystisk ovariesyndrom (8) Har hatt en ansiktsprosedyre 2 uker før studiestart (9) ved bruk av orale prevensjonsmidler som har en spesifikk anti-androgen virkning 12 uker før studiestart

7.3. Godta friske frivillige: Nei

8. Testprodukter, dosering, administreringsmåte og behandlingsvarighet:

8.1. Minoxidil-regime: PBF Minoxidil Solution 5 % PBF Minoxidil Solution 2 %

8.2. Dosering

1. Minoxidil-løsning, 2% eller 5%, topisk, ekstern, bid, D1~D14.
2. Den daglige påførte mengden må ikke overstige 2 ml.

8.3 Administrasjonsmåte

1. To doser av aktuell minoksidil vil bli testet, 2% og 5%.

2. Delt ansikt: 2 % eller 5 % lokal minoksidilløsning påført og ingen behandling Beskrivelse: Forsøkspersonene vil påføre 2 % eller 5 % lokal minoksidilløsning på hver inflammatorisk akne ansiktslesjon på den ene halvdelen av ansiktet og ingen behandling på hver inflammatorisk aknelesjon på den andre halvdelen av ansiktet to ganger om dagen i 4 uker.

   *Split face-modus: etterforskerne kan ikke finne støtte for det testede stoffet og placeboløsningen fra GMP-fabrikken i Taiwan. Etterforskerne vil bruke pasientens ubehandlede halvside av ansiktet som kontroll.

3. Overvåking av behandlingseffektivitet: antall inflammatoriske aknelesjoner som telles, tid til oppløsning av individuell aknelesjon og måling av alvorlighetsgrad av akne.

   • (a) Den registrerte pasienten vil ta 3 bilder (venstre, høyre og foran) ved å bruke mobiltelefon av pasienten og sende tilbake til monitorsenteret hver natt, dag 0~ dag 14. Den behandlede siden av ansiktet vil bli merket.
   • (b) Den registrerte pasienten vil besøke DERMA OPD dag 1, 8, 15 og 29 og ta bilder.

8.4. behandlingsvarighet Denne behandlingssyklusen vil være på 14 dager. Åpen etikett, randomisering.

8.5. Samtidig behandling 8.5.1. Forbudt:

1. Enhver aktuell behandling av akne
2. Enhver systemisk terapi av akne
3. Enhver medisin, kosmetiske produkter eller sjampo som inneholder minoxidil-komponenten kjent androgen-AR-veiblokker
4. Eventuelle orale prevensjonsmidler som har en spesifikk anti-androgen virkning

9. Pasientundersøkelse og revurdering:

1. Rutinemessig TPR (kroppstemperatur, blodtrykk og puls) og kroppsvekt vil bli kontrollert for screening og etter behandling på dag 8, 15 og 29.
2. Laboratoriedata for CBC/DC, kreatinin og ALT (Alanine Aminotransferase) vil bli sjekket for screening og rutinekontrollert etter behandling på dag 8, 15 og 29.

3. Minoxidil konsentrasjonsmåling:

   • Serumminoksidilkonsentrasjonen vil bli kontrollert før og etter behandling 4 timer på dag 1, 24 timer på dag 2, på dag 8 og 15.
   • Minoksidilkonsentrasjonen i urinen vil bli kontrollert på dag 2, 8 og 15.

4. Ta bilder:

   • (a) Den registrerte pasienten vil ta 3 bilder (venstre, høyre og foran) ved å bruke mobiltelefon av pasienten og sende tilbake til monitorsenteret hver natt, dag 0~ dag 14. Den behandlede siden av ansiktet vil bli merket.

   • (b) Den registrerte pasienten vil ta bilder som baseline og besøke DERMA OPD på dag 8, 15 og 29 og ta bilder.

     10. Håndtering av uønskede hendelser, tilbaketrekningskriterier for pasienter og kriterier for avslutning av studien Når forventede eller uventede uønskede hendelser (AE) skjedde i henhold til Worst Toxicity CTCAE v4.03 Grade, vil alle bruke CGMH Hospital Information System (HIS) for å fullføre online varsling innen 24. timer etter at legen eller etterforskerne informerte. Alle disse uønskede hendelsene vil bli fulgt til symptomene går opp/stabile. Disse AEs datadokumentene vil bli vedlagt foreløpig og sluttrapport levert til CGMH IRB og TFDA for integrering. Hvis forventede eller uventede alvorlige uønskede hendelser (SAE) inntreffer, vil alle ikke bare fullføre elektronisk varsling, men også levere papirdokumentene for CGMH IRB og TFDA innen 24 timer etter at legen eller etterforskerne informerte.

Pasienter kan fortsette behandlingen til de opplever uakseptabel toksisitet som utelukker ytterligere behandling, inntil sykdomsprogresjon, og/eller til behandlingen avbrytes etter etterforskerens skjønn eller ved pasientavslag.