オリゴ転移性乳がんに対する転移指向療法

目的:

主な目的:

• 標準治療の全身治療を受けた頭蓋外乏発転移性乳がん患者の転帰（無増悪生存期間）の評価と、全身治療に加えて切除放射線療法を受けた患者との比較

二次的な目的:

• 乏転移性乳がん（OMBC）患者の生活の質の改善
• SOC 治療に加えて転移部位に対して SBRT を受けた患者と SOC 治療のみを受けた患者の間で安全な毒性プロファイルを確保する。

研究方法:

1. 研究デザイン: ランダム化対照試験。
2. 研究対象集団と疾患 条件: カイロ大学国立がん研究所に来院した、病理学的および放射線学的に証明された乏転移性乳がんを有する成人女性患者。

3. 背景と人口統計上の特徴:

   治療のためにカイロ大学の国立がん研究所に来院した成人（18歳以上）のエジプト人女性患者。 詳細なインフォームドコンセントに署名します。全身治療および放射線治療中は適切な避妊が必須です。

4. 包含基準:

i) 18～70歳の女性患者。 ii) あらゆるグレード、あらゆる T 期の乳癌の病理学的証拠。 iii) 最大 5 個の頭蓋外病変を伴う転移活動の放射線学的（少なくとも）証拠。

iv) パフォーマンスステータス ≤ 2 v) 放射線療法を禁止する可能性のある既存の状態がない。 e) 除外基準 i) 妊娠中および授乳中の女性。 ii) 1 年以内に患部への以前の放射線治療。 iii) 活動性結合組織疾患 (例: 関節リウマチ)。 iv) 広範な転移性疾患への進行。 ⅴ）脳転移を伴う場合

f) 介入 (詳細):

治療前の評価:

臨床検査:

CBC、肝臓および腎臓の機能、腫瘍マーカー (CA15-3、CEA、CA-125)

画像研究:

局所疾患の評価のための初回のソノマンモグラフィー（乳房組織が密な若い患者など、必要に応じて乳房 MRI を実施：ACR C&D）。

乏発転移状態を確立するための転移性精密検査：骨スキャンまたはPET/CTとの造影を伴う胸部、腹部および骨盤のCT、転移状態を確立できないモダリティの場合に行われるより高度な画像技術（例：症例では肝臓のダイナミックMRI）従来の画像処理では、肝臓の限局性病変の疑いがあるものの性質を確認できませんでした）。

病理学的診断：Tru-Cut、疑わしい原発乳房腫瘤からのコアカットまたは切除生検、また、指示がある場合は常に転移疑い部位からのコア生検。

治療計画:

患者は無作為に 2 つのアームに分けられます: (図 A) i) アーム A (介入) ii) アーム B (対照)

• 介入群は、多職種チームの決定の裁量に従って、最初は標準治療の全身治療（SOC）とともに、乏発転移病変に対する定位体放射線療法（SBRT）を用いた転移指向性治療（MDT）を受けることになる。
• コントロール アームは SOC のみを受け取ります。
• 原発に対する局所領域制御は、RECIST 1.1 基準に従って、退行性疾患または完全寛解の場合に行われます。

アーム A での放射線照射スケジュールは次のとおりです。

SBRT は、最初のセッションの開始から 3 週間以内に完了することが推奨されます。 すべての転移に対して同日に放射線療法を受ける必要があるわけではなく、IGRT補助治療は必須であり、PTV拡大は治療部位ごとに個別に決定されます。

患者は、以下のように治療部位に応じて 1 回分、3 回分、または 5 回分の SBRT を受けます (NRG BR-002 プロトコルおよび ASTRO 2022 会議のデータ)。

骨 (末梢および脊椎): 18-24Gy/S.S または 30Gy/3fx または 35Gy/5fx 肝臓: 45-60Gy/3fx または 40-60Gy/5fx 肺: 50-60Gy/3fx (肋骨許容差を満たす必要がある) または 50- 60Gy/5fx その他 (副腎やリンパ節など): リスク臓器の許容範囲に応じて、通常は 30Gy/3Fx または 40-60Gy/5fx

治療のセットアップとシミュレーション:

すべての患者は、適切な固定と快適なセットアップ姿勢で CT に基づいた治療計画を受けます。 高解像度 CT スキャンは、3mm 以下の均一なスライス厚で取得する必要があります。 肺や四肢などの複数の転移を治療する場合、治療位置を変える必要がある場合があります (つまり、腕を上げたり横に置いたりするシミュレーションなど)。 肝臓およびリンパ節転移には、IV 造影剤の使用が必要になります。 他の転移（中枢および末梢肺、頸部/縦隔、腹部-骨盤、脊椎/傍脊髄）の場合は、IV 造影剤の使用が推奨されますが、治療する医師の裁量に任されます。 SBRT プロトコルとして、この研究では IGRT の使用が必要であり、特別に取り付けられた kV イメージングを使用するコーンビーム CT (CBCT) が日常的な検証方法となります。

ターゲットボリュームとリスク臓器（OAR）の描写：

RTOG輪郭ガイドラインを使用して行われ、内部運動が顕著な臓器（肺病変など）に位置する病変に最大強度投影（MIP）ボリュームが作成され、描写時にPET/CTなどの画像診断との融合が行われます。重大な病変の除去は不可能です。

治療計画:

一般的なガイドラインには次のものが含まれます。

• 複数の共面または非共面ビーム配置が許容されます。
• 小さな転移を治療する場合は、最小視野寸法 3 cm を観察する必要があります。
• 処方等線量よりも高い線量（すなわち、ホットスポット）が標的内で発生するように操作する必要があります。

以前に照射されたボリュームに非常に近い複数の転移巣に SBRT を送達するという毒性を伴う、以前の放射線治療ボリュームに近い SBRT を計画することは、少し困難です。 ドイツ放射線腫瘍学会（DEGRO）による多施設解析は2021年に実施され、対象体積と同じか近い目標体積へのSBRTによる再照射を受けた原発性および二次性肺腫瘍患者が含まれた。 これにより、再照射の実現可能性と安全な毒性プロファイルが示され、AAPM TG-101 報告書によって定められた線量制約の厳守が保証されることになります。 再照射されたボリュームは、可能な限り最良のシミュレーション設定と再現性で描写され、以前の治療の計画は可能な限り最小化されるように重複するボリュームと融合されます。

正常な組織構造の輪郭形成 これらの各限界を検証するには、次の手順を実行します。

臓器は、適切な体積ヒストグラムを生成できるように輪郭を描く必要があります。

OAR に対する線量耐性: 2019 年に発行された SABR コンソーシアムのガイドラインに従います。

データ収集：

人口統計データ: 年齢、家族歴、併存疾患、学年、段階

前処理評価:

前述の検査、放射線学的および病理学的データ。

反応評価: 身体検査および標準画像検査 (造影剤を使用した胸部、腹部および骨盤の CT、および骨スキャンまたは PET/CT、必要に応じて他の特定の技術を使用することもできる) によって、RECIST 1.1 基準に従います。

図: 治療とランダム化のロードマップを示すコンソート図 g) 起こり得るリスク: 急性放射線療法の有害事象は、日常診療で最も一般的に使用される RTOG 急性放射線罹患率基準に従ってスコアリングされます。

(コックス JD、ステッツ J、パジャック TF. 放射線治療腫瘍グループ (RTOG) および欧州がん研究治療機構 (EORTC) の毒性基準。 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 3 月 30 日。 31(5):1341-6。 土井: 10.1016/0360-3016(95)00060-C。 PMID: 7713792。) 晩期合併症は、有害事象の共通用語基準 (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 に従って報告されます。 転移治療のためのSBRTに関連する有害事象は、治療される転移の位置、および周囲の正常組織の曝露によって異なります。 治療を受けたすべての転移において、倦怠感は発生する可能性が高く、一時的なものであり、持続期間は 8 週間未満です。 その他の有害事象は、肺病変の治療中の食道炎や肺炎、骨部位の治療中の紅斑や脱毛症、消化管に関連した胃腸の不調など、SBRTを受けた特定の転移部位に関連している可能性が高い。

全身治療の合併症：治療プロトコールに登録する前に、学際的なチーム会議で合併症について話し合う必要があり、患者にも合併症について説明する必要があり、この研究に含めるインフォームドコンセントフォームには、起こり得る可能性を記載する特別なセクションが設けられます。与えられた全身治療および放射線療法の副作用。

h) 主な結果パラメーター:

• 無増悪生存期間 (PFS) および全奏効率 (ORR) i) 副次的結果パラメーター:
• 全生存期間 (OS)
• 乳がん治療結果スケール (BCTOS) 検証済みアンケートを使用した、フォローアップ期間中の両群の患者の生活の質 (QoL) 測定。

• 追跡期間中の両群の患者における治療関連毒性の発生と程度。

  j) サンプルサイズ: この研究は、標準治療の全身治療または標準治療の全身治療に加えて切除放射線療法のいずれかを 1:1 の比率で受けている頭蓋外乏発転移性乳がん患者の無増悪生存率を評価することを目的としています。 以前の研究に基づく;グレマレック G et al. (2023) & Trovo M et al., (2018)、1 年の無増悪生存率は、全身治療のみ (グループ 1) と局所切除治療 (グループ 2) でそれぞれ 93% と 75% であったため、各グループ 70 人の患者を研究する必要があります。 。 この数は損失が疑われる場合に 5% 補正されるため、最終的なサンプル サイズは帰無仮説を棄却できる 1 グループあたり 75 人の患者 (合計 150 人の乳がん患者) になります。 この帰無仮説の検定に関連するタイプ I 過誤の確率は 0.05 で、タイプ Ц 過誤は 0.2 でした。 サンプルサイズは、Med calc 統計パッケージ バージョン (18.2.1) を使用して計算されました (34、35)。

  k) 統計分析: データ管理と分析は、社会科学統計パッケージ (SPSS) vs. 28 を使用して実行されます。 数値データは、必要に応じて、平均値と標準偏差、または中央値と範囲を使用して要約されます。 カテゴリデータは数値とパーセンテージとして要約されます。 Kolmogrov-Smirnov 検定と Shapiro-Wilk 検定を使用して、数値データの正規性が調査されます。 正規分布する数値変数の 2 つのグループ間の比較はスチューデントの t 検定を使用して行われ、非正規分布の数値変数の比較はマンホイットニー検定によって行われます。 必要に応じて、カイ二乗検定またはフィッシャー検定を使用して、カテゴリデータに関してグループ間を比較します。

カプラン・メイア法を使用して、全生存期間と無増悪生存期間を推定します。 全生存期間は、診断日から死亡日または最後の経過観察日まで計算されます。 一方、無増悪生存期間は、治療開始日から進行日まで計算されます。 生存曲線間の差異は、ログランク検定を使用して統計的有意性について評価されます。 Cox 回帰分析は、生存時間に影響を与える独立した予後変数を評価するために実行されます。 すべてのテストは両側で行われます。 P 値 < 0.05 は有意とみなされます。

10 時間計画 (いつ開始するか、いつ終了する予定か、いつ出版するか) 開始日: 2023 年 4 月 終了予定時期: 2025 年 3 月 出版予定日: 2025 年 10 月 11- 倫理委員会の承認:

• この研究は治験審査委員会および倫理調査委員会の承認後に開始されます。
• 研究計画書は、カイロ大学国立がん研究所の放射線療法部門の科学倫理委員会に提出される予定です。
• 患者のデータは、プライバシーと機密性が保護された状態で匿名で提示されます。
• 研究の目的と性質は、研究に参加する前に各患者に説明されます。 登録前に、各患者または一親等の親族から書面によるインフォームドコンセントが得られます。