Metastasengesteuerte Therapie bei oligometastatischem Brustkrebs

Ziele:

Hauptziele:

• Bewertung des Ergebnisses (progressionsfreies Überleben) von Patienten mit extrakraniellem oligometastatischem Brustkrebs, die eine systemische Standardbehandlung erhalten, im Vergleich zu Patienten, die zusätzlich zur systemischen Behandlung eine ablative Strahlentherapie erhalten

Sekundäre Ziele:

• Verbesserung der Lebensqualität von Patientinnen mit oligometastatischem Brustkrebs (OMBC)
• Gewährleistung eines sicheren Toxizitätsprofils zwischen den Patienten, die zusätzlich zur SOC-Behandlung SBRT an den Metastasierungsstellen erhalten, im Vergleich zu Patienten, die nur eine SOC-Behandlung erhalten.

Studienmethodik:

1. Studiendesign: Randomisierte kontrollierte Studie.
2. Studienpopulation und Krankheitszustand: Erwachsene Patientinnen mit pathologisch und radiologisch nachgewiesenem oligometastatischem Brustkrebs, die sich am National Cancer Institute der Universität Kairo vorstellen.

3. Hintergrund und demografische Merkmale:

   Erwachsene (>18 Jahre alt), ägyptische Patientinnen, die sich zur Behandlung im National Cancer Institute der Universität Kairo vorstellen. Es wird eine detaillierte Einverständniserklärung unterzeichnet. Eine ordnungsgemäße Empfängnisverhütung ist während der systemischen und Strahlentherapie-Behandlung ein Muss.

4. Einschlusskriterien:

i) Weibliche Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren. ii) Pathologischer Nachweis von Brustkrebs, jeden Grad, jedes T-Stadium. iii) Radiologische (mindestens) Hinweise auf metastatische Aktivität mit maximal 5 extrakraniellen Läsionen.

iv) Leistungsstatus ≤ 2 v) Keine Vorerkrankungen, die eine Strahlentherapie verbieten könnten. e) Ausschlusskriterien i) Schwangere und stillende Frauen. ii) Vorherige Strahlentherapie der betroffenen Stelle(n) in weniger als einem Jahr. iii) Aktive Erkrankungen des Bindegewebes (z. B. rheumatoide Arthritis). iv) Fortschreiten einer ausgedehnten metastatischen Erkrankung. v) Fälle mit Hirnmetastasen

f) Interventionen (im Detail):

Bewertung vor der Behandlung:

Labor studien:

Blutbild, Leber- und Nierenfunktionen und Tumormarker (CA15-3, CEA und CA-125)

Bildgebende Studien:

Anfängliche Sono-Mammographie zur Beurteilung der lokalen Erkrankung (MRT der Brust sollte bei Bedarf durchgeführt werden, z. B. bei jungen Patientinnen mit dichtem Brustgewebe: ACR C&D).

Metastasierungsuntersuchung zur Feststellung des oligometastatischen Status: CT von Brust, Bauch und Becken mit Kontrastmittel mit Knochenscan oder PET/CT, anspruchsvollere bildgebende Verfahren sind anzuwenden, wenn die Modalitäten zur Feststellung des Metastasenstatus fehlschlagen (z. B. in einigen Fällen dynamisches MRT der Leber). wobei die herkömmliche Bildgebung die Art einer vermuteten Leberherdläsion nicht bestätigen kann).

Pathologische Diagnose: Tru-Cut-, Kernschnitt- oder Exzisionsbiopsie aus verdächtiger primärer Brustmasse, bei Bedarf auch Stanzbiopsie aus vermuteter Metastasenstelle.

Behandlungsplan:

Die Patienten werden in zwei Arme randomisiert: (Abb. A) i) Arm A (interventionell) ii) Arm B (Kontrolle)

• Der Interventionsarm erhält zunächst eine Metastasis Directed Therapy (MDT) mit stereotaktischer Körperbestrahlung (SBRT) für oligometastatische Läsionen sowie eine systemische Standardbehandlung (SOC) nach Ermessen der multidisziplinären Teamentscheidung.
• Der Querlenker erhält nur den SOC.
• In Fällen mit regressiver Erkrankung oder vollständigem Ansprechen gemäß RECIST 1.1-Kriterien erfolgt eine lokoregionäre Kontrolle der Primärversorgung.

Der Bestrahlungsplan in Arm A sieht wie folgt aus:

Es wird empfohlen, die SBRT innerhalb von höchstens drei Wochen nach Beginn der ersten Sitzung abzuschließen. Nicht alle Metastasen müssen am selben Tag einer Strahlentherapie unterzogen werden. Eine IGRT-gestützte Behandlung ist ein Muss. Die PTV-Erweiterung wird für jede behandelte Stelle separat entschieden.

Die Patienten erhalten je nach behandelter Stelle eine einzelne Fraktion, drei Fraktionen oder fünf Fraktionen SBRT wie folgt (Daten aus dem NRG BR-002-Protokoll und der ASTRO 2022-Konferenz):

Knochen (Peripherie und Wirbelsäule): 18–24 Gy/S.S oder 30 Gy/3fx oder 35 Gy/5fx Leber: 45–60 Gy/3fx oder 40–60 Gy/5fx Lunge: 50–60 Gy/3fx (Rippentoleranz muss eingehalten werden) oder 50–60 Gy/3fx 60Gy/5fx Andere (z. B. Nebennieren und Lymphknoten): je nach Risikoorgantoleranz, normalerweise 30Gy/3Fx oder 40-60Gy/5fx

Behandlungsaufbau und Simulation:

Alle Patienten werden einer CT-basierten Behandlungsplanung mit ordnungsgemäßer Immobilisierung und bequemer Aufstellungsposition unterzogen. Hochauflösende CT-Scans sollten mit einer gleichmäßigen Schichtdicke von ≤ 3 mm erhalten werden. Bei der Behandlung mehrerer Metastasen wie einer Lunge und Extremitäten kann eine Variation der Behandlungsposition erforderlich sein (d. h. Simulation mit erhobenen Armen und seitlich ausgestreckten Armen). Bei Leber- und Knotenmetastasen ist die Verwendung von intravenösem Kontrastmittel erforderlich. Bei anderen Metastasen (zentrale und periphere Lunge, zervikal/mediastinal, Bauch-Becken und spinal/paraspinal) wird die Verwendung von intravenösem Kontrastmittel empfohlen, liegt jedoch im Ermessen des behandelnden Arztes. Da es sich bei dieser Studie um ein SBRT-Protokoll handelt, ist die Verwendung von IGRT erforderlich. Die routinemäßige Verifizierungsmethode ist die Kegelstrahl-CT (CBCT) unter Verwendung einer speziell montierten kV-Bildgebung.

Abgrenzung des Zielvolumens und der gefährdeten Organe (OARs):

Dies wird unter Verwendung der RTOG-Konturierungsrichtlinien durchgeführt, ein MIP-Volumen (Maximum Intensity Projection) wird in Läsionen erstellt, die sich in Organen mit bemerkenswerter innerer Bewegung befinden (z. B. Lungenläsionen), und bei der Abgrenzung wird eine Fusion mit diagnostischer Bildgebung wie PET/CT durchgeführt von groben Läsionen ist nicht durchführbar.

Behandlungsplanung:

Zu den allgemeinen Richtlinien gehören die folgenden:

• Mehrere koplanare oder nicht koplanare Strahlanordnungen sind zulässig.
• Bei der Behandlung kleiner Metastasen sollte eine Mindestfeldgröße von 3 cm eingehalten werden.
• Dosen, die höher sind als die verordnete Isodosis (d. h. Hotspots), sollten so manipuliert werden, dass sie innerhalb des Ziels auftreten.

Die Planung einer SBRT in der Nähe vorheriger Strahlentherapievolumina angesichts der Toxizität der Verabreichung von SBRT an mehrere Metastasen in unmittelbarer Nähe zu zuvor bestrahlten Volumina ist eine gewisse Herausforderung. Im Jahr 2021 wurde von der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) eine multizentrische Analyse durchgeführt, die Patienten mit primären und sekundären Lungentumoren umfasste, die einer erneuten Bestrahlung mit SBRT im gleichen oder nahe dem Zielvolumen unterzogen wurden. Es zeigte sich, dass eine erneute Bestrahlung machbar ist und ein sicheres Toxizitätsprofil vorliegt. Die genaue Einhaltung der im AAPM TG-101-Bericht festgelegten Dosisbeschränkungen wird sichergestellt. Wiederbestrahlte Volumina werden mit dem bestmöglichen Simulationsaufbau und der bestmöglichen Reproduzierbarkeit abgegrenzt. Pläne früherer Behandlungen werden mit überlappenden Volumina zusammengeführt, um so weit wie möglich minimiert zu werden.

Konturierung normaler Gewebestrukturen Um jede dieser Grenzen zu überprüfen:

Die Organe müssen so konturiert sein, dass entsprechende Volumenhistogramme erstellt werden können.

Dosistoleranz gegenüber OARs: wird gemäß den 2019 veröffentlichten Richtlinien des SABR-Konsortiums befolgt.

Datensammlung:

Demografische Daten: Alter, Familiengeschichte, Komorbidität, Grad, Stadium

Bewertung der Vorbehandlung:

Labor-, radiologische und pathologische Daten wie zuvor erwähnt.

Bewertung des Ansprechens: Durch körperliche Untersuchung und Standardbildgebung (CT von Brust, Bauch und Becken mit Kontrastmittel und Knochenscan oder PET/CT, andere spezifische Techniken können bei Bedarf verwendet werden) werden die RECIST 1.1-Kriterien befolgt.

Abb.: Consort-Diagramm, das den Behandlungs- und Randomisierungsplan zeigt. g) Mögliches Risiko: Akute Strahlentherapie-Nebenwirkungen werden gemäß den RTOG-Kriterien für akute Strahlenmorbidität bewertet, die in der Routinepraxis am häufigsten verwendet werden.

(Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxizitätskriterien der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) und der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 30. März 1995; 31(5):1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.) Spätfolgen werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 gemeldet Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit SBRT zur Behandlung von Metastasen hängen vom Ort der behandelten Metastasen sowie von der Exposition umliegender normaler Gewebe ab. Bei allen behandelten Metastasen ist das Auftreten von Müdigkeit wahrscheinlich und sollte vorübergehender Natur sein und < 8 Wochen anhalten. Andere unerwünschte Ereignisse stehen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der spezifischen Metastasierungsstelle, an der SBRT verabreicht wird, wie z. B. Ösophagitis und Pneumonitis bei der Behandlung von Lungenläsionen, Erythem und Alopezie bei der Behandlung von Knochenstellen und Magen-Darm-Störungen im Zusammenhang mit dem Verdauungstrakt.

Komplikationen einer systemischen Behandlung: Sie müssen in der Sitzung des multidisziplinären Teams vor der Aufnahme in das Behandlungsprotokoll besprochen werden. Patienten müssen auch darüber informiert werden. Das Einverständnisformular für die Aufnahme in diese Studie enthält einen speziellen Abschnitt, in dem mögliche Komplikationen aufgeführt werden Nebenwirkungen der gegebenen systemischen Behandlung sowie der Strahlentherapie.

h) Primäre Ergebnisparameter:

• Progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtansprechrate (ORR) i) Sekundäre Ergebnisparameter:
• Gesamtüberleben (OS)
• Messungen der Lebensqualität (QoL) bei Patientinnen beider Arme während der Nachbeobachtungszeit mithilfe des durch die Breast Cancer Treatment Outcome Scale (BCTOS) verifizierten Fragebogens.

• Auftreten und Ausmaß behandlungsbedingter Toxizitäten bei Patienten beider Arme während der Nachbeobachtungszeit.

  j) Stichprobengröße: Diese Studie zielt darauf ab, das progressionsfreie Überleben von Patientinnen mit extrakraniellem oligometastatischem Brustkrebs zu bewerten, die entweder eine systemische Standardbehandlung oder eine ablative Strahlentherapie zusätzlich zur systemischen Standardbehandlung im Verhältnis 1:1 erhalten. Basierend auf früheren Studien; Glemarec G et al. (2023) und Trovo M et al. (2018) betrug das progressionsfreie 1-Jahres-Überleben 93 % bzw. 75 % für die alleinige systemische Behandlung (Gruppe 1) bzw. die lokale ablative Behandlung (Gruppe 2), sodass wir 70 Patienten pro Gruppe untersuchen müssen . Diese Zahl wird für vermutete Verluste mit 5 % kompensiert, sodass die endgültige Stichprobengröße 75 Patienten pro Gruppe (insgesamt 150 Brustkrebspatientinnen) beträgt, um die Nullhypothese ablehnen zu können. Die mit dem Test dieser Nullhypothese verbundene Fehlerwahrscheinlichkeit vom Typ I beträgt 0,05 und der Fehler vom Typ Ö betrug 0,2. Die Probengröße wurde mithilfe der Med calc-Statistikpaketversion (18.2.1) berechnet (34, 35).

  k) Statistische Analyse: Die Datenverwaltung und -analyse erfolgt mit dem Statistical Package for Social Sciences (SPSS) vs. 28. Numerische Daten werden je nach Bedarf unter Verwendung von Mittelwerten und Standardabweichungen oder Medianwerten und Bereichen zusammengefasst. Kategoriale Daten werden als Zahlen und Prozentsätze zusammengefasst. Numerische Daten werden mithilfe des Kolmogrov-Smirnov-Tests und des Shapiro-Wilk-Tests auf Normalität untersucht. Vergleiche zwischen zwei Gruppen für normalverteilte numerische Variablen werden mit dem Student-t-Test durchgeführt, während für nicht normalverteilte numerische Variablen Vergleiche mit dem Mann-Whitney-Test durchgeführt werden. Chi-Quadrat- oder Fisher-Tests werden gegebenenfalls zum Vergleich zwischen den Gruppen im Hinblick auf kategoriale Daten verwendet.

Zur Schätzung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens wird die Kaplan-Meire-Methode verwendet. Das Gesamtüberleben wird vom Datum der Diagnose bis zum Todesdatum oder der letzten Nachuntersuchung berechnet. Während das progressionsfreie Überleben vom Datum des Behandlungsbeginns bis zum Datum der Progression berechnet wird. Unterschiede zwischen den Überlebenskurven werden mit dem Log-Rank-Test auf statistische Signifikanz überprüft. Eine Cox-Regressionsanalyse wird durchgeführt, um unabhängige prognostische Variablen zu bewerten, die sich auf die Überlebenszeit auswirken. Alle Tests werden zweiseitig sein. P-Werte < 0,05 gelten als signifikant.

10-Zeitplan (wann beginnt/wann voraussichtliches Ende/wann Veröffentlichung) Beginn: April 2023 Voraussichtlicher Zeitpunkt bis zum Ende: März 2025 Voraussichtliches Datum für die Veröffentlichung: Oktober 2025 11-Genehmigung durch die Ethikkommission:

• Diese Studie wird nach Genehmigung durch das Institutional Review Board und das Ethical Research Committee gestartet.
• Das Studienprotokoll wird der wissenschaftlichen Ethikkommission der Strahlentherapie-Abteilung des National Cancer Institute der Universität Kairo vorgelegt.
• Die Patientendaten werden unter Wahrung der Privatsphäre und Vertraulichkeit anonym präsentiert.
• Das Ziel und die Art der Studie werden jedem Patienten vor seiner Aufnahme in die Studie erklärt. Vor der Einschreibung wird von jedem Patienten oder einem Verwandten ersten Grades eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.