Terapia diretta alle metastasi per il cancro al seno oligometastatico

Obiettivi:

Obiettivi primari:

• Valutazione dell'esito (sopravvivenza libera da progressione) di pazienti con carcinoma mammario oligometastatico extracranico che ricevono un trattamento sistemico standard rispetto ai pazienti che ricevono radioterapia ablativa in aggiunta al trattamento sistemico

Obiettivi secondari:

• Migliorare la qualità della vita delle pazienti con carcinoma mammario oligometastatico (OMBC)
• Garantire un profilo di tossicità sicuro tra i pazienti che ricevono SBRT nei siti metastatici in aggiunta al trattamento SOC rispetto ai pazienti che ricevono il solo trattamento SOC.

Metodologia di studio:

1. Disegno dello studio: studio controllato randomizzato.
2. Popolazione e malattia in studio Condizione: pazienti di sesso femminile adulti con carcinoma mammario oligometastatico patologicamente e radiologicamente accertato che si presentano al National Cancer Institute, Università del Cairo.

3. Background e caratteristiche demografiche:

   Pazienti adulti (> 18 anni), donne egiziane, che si presentano per il trattamento presso il National Cancer Institute, Università del Cairo. Verrà firmato un consenso informato dettagliato, una corretta contraccezione è d'obbligo durante il trattamento sistemico e radioterapico.

4. Criterio di inclusione:

i) Pazienti di sesso femminile di età compresa tra 18 e 70 anni. ii) Evidenza patologica di cancro al seno, di qualsiasi grado, di qualsiasi stadio T. iii) Evidenza radiologica (almeno) di attività metastatica con un numero massimo di 5 lesioni extracraniche.

iv) Performance status ≤ 2 v) Nessuna condizione preesistente che possa vietare la radioterapia. e) Criteri di esclusione i) Donne in gravidanza e in allattamento. ii) Precedente radioterapia sui siti interessati in meno di un anno. iii) Malattie attive del tessuto connettivo (es. Artrite reumatoide). iv) Progressione verso una malattia metastatica diffusa. v) Casi con metastasi cerebrali

f) Interventi (nel dettaglio):

Valutazione pre-trattamento:

Studi di laboratorio:

Emocromo, funzioni epatiche e renali e marcatori tumorali (CA15-3, CEA e CA-125)

Studi sull'immagine:

Sono-mammografia iniziale per la valutazione della malattia locale (MRI del seno da eseguire quando indicato, ad esempio, pazienti giovani con tessuto mammario denso: ACR C&D).

Workup metastatico per stabilire lo stato oligometastatico: TC del torace, dell'addome e della pelvi con contrasto con scintigrafia ossea o PET/CT, tecniche di imaging più sofisticate da eseguire in caso di fallimento delle modalità per stabilire lo stato metastatico (ad esempio, MRI dinamica del fegato nei casi cui l’imaging convenzionale non riesce a confermare la natura di una sospetta lesione focale epatica).

Diagnosi patologica: biopsia Tru-Cut, core-cut o escissionale da una massa mammaria primaria sospetta, anche biopsia centrale da un sito metastatico sospetto quando indicato.

Piano di trattamento:

I pazienti verranno randomizzati in 2 bracci: (FIG.A) i) Braccio A (interventistico) ii) Braccio B (controllo)

• Il braccio interventista riceverà la terapia diretta alla metastasi (MDT) utilizzando la radioterapia corporea stereotassica (SBRT) per lesioni oligometastatiche inizialmente insieme al trattamento sistemico standard (SOC) in base alla discrezione della decisione del team multidisciplinare.
• Il braccio di controllo riceverà solo il SOC.
• Il controllo locoregionale al primario verrà effettuato nei casi con malattia regressiva o risposta completa secondo i criteri RECIST 1.1.

Il programma di irradiazione nel braccio A sarà il seguente:

Si consiglia di completare la SBRT entro non più di 3 settimane dall'inizio della prima sessione. Non tutte le metastasi necessitano di ricevere radioterapia nello stesso giorno, il trattamento assistito da IGRT è d'obbligo, l'espansione del PTV verrà decisa separatamente per ciascuna sede trattata.

I pazienti riceveranno una frazione singola, 3 frazioni o 5 frazioni di SBRT in base al sito trattato come segue (Dati dal protocollo NRG BR-002 e conferenza ASTRO 2022):

Osso (periferico e colonna vertebrale): 18-24Gy/S.S o 30Gy/3fx o 35Gy/5fx Fegato: 45-60Gy/3fx o 40-60Gy/5fx Polmone: 50-60Gy/3fx (deve essere soddisfatta la tolleranza costale) o 50- 60Gy/5fx Altri (es. Surrenali e linfonodi): a seconda della tolleranza dell'organo a rischio, solitamente 30Gy/3Fx o 40-60Gy/5fx

Impostazione e simulazione del trattamento:

Tutti i pazienti saranno sottoposti a una pianificazione del trattamento basata su TC con un'adeguata immobilizzazione e una posizione di installazione comoda. Le scansioni TC ad alta risoluzione devono essere ottenute con uno spessore uniforme della fetta ≤ 3 mm. Quando si trattano metastasi multiple, come un polmone e le estremità, può essere necessario variare la posizione del trattamento (ad esempio, simulazione con le braccia in alto e le braccia di lato. L'uso del contrasto EV sarà richiesto per le metastasi epatiche e linfonodali. Per le altre metastasi (polmone centrale e periferica, cervicale/mediastinica, addominale-pelvica e spinale/paraspinale), l'uso del contrasto EV è incoraggiato ma sarà lasciato alla discrezione del medico curante. Essendo un protocollo SBRT, questo studio richiede l'uso di IGRT, la TC a fascio conico (CBCT) utilizzando un imaging kV appositamente montato sarà il metodo di verifica di routine.

Delineazione del volume target e degli organi a rischio (OAR):

Verrà eseguito utilizzando le linee guida di modellamento RTOG, verrà creato un volume di proiezione di massima intensità (MIP) nella lesione situata in organi con notevole movimento interno (ad esempio lesioni polmonari), la fusione con imaging diagnostico come PET/CT verrà eseguita durante la delineazione delle lesioni macroscopiche è irrealizzabile.

Pianificazione del trattamento:

Le linee guida generali includono quanto segue:

• Sono accettabili disposizioni multiple di travi complanari o non complanari.
• Durante il trattamento di piccole metastasi è necessario osservare una dimensione minima del campo di 3 cm.
• Dosi superiori all'isodose prescritto (ad esempio, hotspot) devono essere manipolate in modo che si verifichino all'interno del target.

Pianificare la SBRT vicino a volumi di radioterapia precedente con la tossicità derivante dalla somministrazione di SBRT a più metastasi in prossimità di volumi precedentemente irradiati è un po' impegnativa. Un'analisi multicentrica della Società tedesca di radioterapia oncologica (DEGRO) è stata effettuata nel 2021, includendo pazienti con tumori polmonari primari e secondari che sono stati soggetti a reirradiazione utilizzando SBRT agli stessi volumi target o vicini. Ha dimostrato la fattibilità della reirradiazione e un profilo di tossicità sicuro, sarà garantita la stretta aderenza ai vincoli di dose stabiliti dal rapporto AAPM TG-101. I volumi re-irradiati saranno delineati con la migliore configurazione di simulazione e riproducibilità possibile, i piani di trattamento precedente saranno fusi con volumi sovrapposti per essere minimizzati il ​​più possibile.

Contornatura delle strutture dei tessuti normali Per verificare ciascuno di questi limiti:

Gli organi devono essere sagomati in modo tale da poter generare istogrammi di volume appropriati.

Tolleranza alla dose agli OAR: sarà seguita come da linee guida del consorzio SABR pubblicate nel 2019.

Raccolta dati:

Dati demografici: età, storia familiare, comorbilità, grado, stadio

Valutazione pretrattamento:

Dati di laboratorio, radiologici e patologici come precedentemente menzionato.

Valutazione della risposta: mediante esame fisico e imaging standard (TC torace, addome e pelvi con contrasto e scintigrafia ossea o PET/CT, altre tecniche specifiche possono essere utilizzate quando indicato), seguirà i criteri RECIST 1.1.

Fig: Diagramma del consorzio che mostra la tabella di marcia del trattamento e della randomizzazione g) Possibile rischio: gli eventi avversi acuti della radioterapia verranno valutati in base ai criteri di morbilità acuta da radiazioni RTOG che sono i più comunemente utilizzati nella pratica di routine.

(Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Criteri di tossicità del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) e dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 30 marzo 1995; 31(5):1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.) Gli effetti tardivi verranno segnalati secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 Gli eventi avversi correlati alla SBRT per il trattamento delle metastasi dipendono dalla posizione delle metastasi trattate, nonché dall'esposizione dei tessuti normali circostanti. Per tutte le metastasi trattate, è probabile che si verifichi affaticamento che dovrebbe essere transitorio e della durata < 8 settimane. È probabile che altri eventi avversi siano correlati alla specifica sede metastatica che riceve la SBRT, come esofagite e polmonite durante il trattamento di lesioni polmonari, eritema e alopecia nel trattamento di siti ossei e disturbi gastrointestinali in volumi correlati al tratto digestivo.

Complicanze del trattamento sistemico: dovranno essere discusse nella riunione dell'équipe multidisciplinare prima dell'arruolamento nel protocollo di trattamento, i pazienti dovranno inoltre essere informati al riguardo, il modulo di consenso informato per l'inclusione in questo studio avrà una sezione speciale per indicare le possibili effetti collaterali del trattamento sistemico somministrato e della radioterapia.

h) Parametri di risultato primari:

• Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e tasso di risposta globale (ORR) i) Parametri di esito secondari:
• Sopravvivenza globale (OS)
• Misurazioni della qualità della vita (QoL) tra i pazienti di entrambi i bracci durante il periodo di follow-up utilizzando il questionario verificato della Breast Cancer Treatment Outcome Scale (BCTOS).

• Frequenza e grado di tossicità correlata al trattamento tra i pazienti di entrambi i bracci durante il periodo di follow-up.

  j) Dimensione del campione: questo studio mira a valutare la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti con carcinoma mammario oligometastatico extracranico che ricevono un trattamento sistemico standard o una radioterapia ablativa in aggiunta al trattamento sistemico standard, con un rapporto 1:1. Sulla base di studi precedenti; Glemarec G et al. (2023) e Trovo M et al., (2018), la sopravvivenza libera da progressione a 1 anno è stata del 93% e 75% rispettivamente per il solo trattamento sistemico (gruppo 1) e per il trattamento ablativo locale (gruppo 2), quindi è necessario studiare 70 pazienti per gruppo . Questo numero sarà compensato del 5% per le perdite sospette, quindi la dimensione del campione finale sarà di 75 pazienti per gruppo (totale 150 pazienti con cancro al seno) per poter rifiutare l'ipotesi nulla. La probabilità di errore di tipo I associata al test di questa ipotesi nulla è 0,05 e l'errore di tipo Ö era 0,2. La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando la versione del pacchetto statistico Med calc (18.2.1) (34, 35).

  k) Analisi statistica: la gestione e l'analisi dei dati saranno eseguite utilizzando il pacchetto statistico per le scienze sociali (SPSS) vs. 28. I dati numerici verranno riepilogati utilizzando medie e deviazioni standard o mediane e intervalli, a seconda dei casi. I dati categorici saranno riepilogati come numeri e percentuali. I dati numerici verranno esplorati per verificare la normalità utilizzando il test di Kolmogrov-Smirnov e il test di Shapiro-Wilk. I confronti tra due gruppi per variabili numeriche distribuite normalmente verranno eseguiti utilizzando il test t di Student, mentre per variabili numeriche non distribuite normalmente i confronti verranno eseguiti utilizzando il test di Mann-Whitney. Verranno utilizzati i test del chi quadrato o di Fisher per confrontare i gruppi rispetto ai dati categorici, a seconda dei casi.

Per stimare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione verrà utilizzato il metodo Kaplan-meire. La sopravvivenza globale sarà calcolata dalla data della diagnosi alla data della morte o dell'ultimo follow-up. Mentre la sopravvivenza libera da progressione sarà calcolata dalla data di inizio del trattamento alla data di progressione. Le differenze tra le curve di sopravvivenza saranno valutate per la significatività statistica con il test dei ranghi logaritmici. Verrà effettuata l'analisi di regressione di Cox per valutare le variabili prognostiche indipendenti che influenzano il tempo di sopravvivenza. Tutte le prove saranno bilaterali. I valori P <0,05 saranno considerati significativi.

10-Cronoprogramma (quando iniziare/quando si prevede di finire/quando pubblicare) Inizio da: aprile 2023 Tempo previsto di fine: marzo 2025 Data prevista di pubblicazione: ottobre 2025 11-Approvazione del comitato etico:

• Questo studio sarà avviato dopo l'approvazione del comitato di revisione istituzionale e del comitato di ricerca etica.
• Il protocollo dello studio sarà presentato al Comitato Etico Scientifico del Dipartimento di Radioterapia del National Cancer Institute - Università del Cairo.
• I dati dei pazienti saranno presentati in forma anonima nel rispetto della privacy e della riservatezza.
• Lo scopo e la natura dello studio saranno spiegati a ciascun paziente prima della sua inclusione nello studio. Prima dell'arruolamento verrà ottenuto un consenso informato scritto da ciascun paziente o da un parente di primo grado.