Metastaserrettet terapi for oligometastatisk brystkreft

Mål:

Primære mål:

• Vurdering av utfallet (progresjonsfri overlevelse) av pasienter med ekstrakraniell oligometastatisk brystkreft som får standardbehandling systemisk behandling sammenlignet med pasienter som får ablativ strålebehandling i tillegg til systemisk behandling

Sekundære mål:

• Forbedring av livskvaliteten til pasienter med oligometastatisk brystkreft (OMBC)
• Sikre en sikker toksisitetsprofil blant pasientene som får SBRT til de metastatiske stedene i tillegg til SOC-behandling kontra pasienter som får SOC-behandling alene.

Studiemetodikk:

1. Studiedesign: Randomisert kontrollert forsøk.
2. Studiepopulasjon og sykdomstilstand: Voksne kvinnelige pasienter, med patologisk og radiologisk påvist oligometastatisk brystkreft presentert for National Cancer Institute, Cairo University.

3. Bakgrunn og demografiske egenskaper:

   Voksne (>18 år), egyptiske kvinnelige pasienter, som presenterer for behandling ved National Cancer Institute, Cairo University. Et detaljert informert samtykke vil bli signert, riktig prevensjon er et must under systemisk behandling og strålebehandling.

4. Inklusjonskriterier:

i) Kvinnelige pasienter i alderen 18 til 70 år. ii) Patologiske bevis på brystkreft, alle grader, alle T-stadier. iii) Radiologisk (minst) bevis på metastatisk aktivitet med maksimalt antall 5 ekstrakranielle lesjoner.

iv) Ytelsesstatus ≤ 2 v) Ingen pre-eksisterende forhold som kan forby strålebehandling. e) Eksklusjonskriterier i) Gravide og ammende kvinner. ii) Tidligere strålebehandling til berørt(e) sted(er) på mindre enn ett år. iii) Aktive bindevevssykdommer (f.eks. revmatoid artritt). iv) Progresjon til utbredt metastatisk sykdom. v) Tilfeller med hjernemetastaser

f) Intervensjoner (i detaljer):

Evaluering før behandling:

Laboratoriestudier:

CBC, lever- og nyrefunksjoner og tumormarkører (CA15-3, CEA og CA-125)

Bildestudier:

Innledende sono-mammografi for vurdering av lokal sykdom (MR-bryst skal gjøres når det er indisert, f.eks. unge pasienter med tett brystvev: ACR C&D).

Metastatisk opparbeiding for å etablere oligometastatisk status: CT bryst, mage og bekken med kontrast med beinskanning eller PET/CT, mer sofistikerte bildeteknikker som skal utføres i tilfelle svikt i modaliteter for å fastslå metastatisk status (f.eks. dynamisk MR av lever i tilfeller hvilken konvensjonell avbildning ikke klarer å bekrefte arten til en mistenkt leverfokal lesjon).

Patologisk diagnose: Tru-Cut, core-cut eller excisional biopsi fra mistenkelig primær brystmasse, også core biopsi fra mistenkt metastatisk sted når det er indisert.

Behandlingsplan:

Pasienter vil bli randomisert i 2 armer: (FIG.A) i) Arm A (intervensjonell) ii) Arm B (kontroll)

• Intervensjonsarmen vil motta Metastasis Directed Therapy (MDT) ved bruk av Stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) mot oligometastatiske lesjoner i utgangspunktet sammen med standardbehandling systemisk behandling (SOC) i henhold til skjønn av tverrfaglig teambeslutning.
• Kontrollarmen vil motta SOC alene.
• Lokoregional kontroll til primæren vil bli gjort i tilfeller med regressiv sykdom eller fullstendig respons i henhold til RECIST 1.1 kriterier.

Strålingsplanen i arm A vil være som følger:

SBRT anbefales å fullføres innen ikke mer enn 3 uker siden starten av den første økten. Ikke alle metastaser trenger å motta strålebehandling på samme dag, IGRT-assistert behandling er et must, PTV-utvidelse vil avgjøres separat for hvert behandlet sted.

Pasienter vil motta en enkelt fraksjon, 3 fraksjoner eller 5 fraksjoner av SBRT i henhold til behandlet sted som følger (data fra NRG BR-002-protokollen og ASTRO 2022-konferansen):

Bein (perifert og ryggrad): 18-24Gy/S.S eller 30Gy/3fx eller 35Gy/5fx Lever: 45-60Gy/3fx eller 40-60Gy/5fx Lunge: 50-60Gy/3fx (ribbentoleranse må oppfylles 50- eller) 60Gy/5fx Andre (f.eks. binyrer og lymfeknuter): i henhold til risikoorgantoleranser, vanligvis 30Gy/3Fx eller 40-60Gy/5fx

Behandlingsoppsett og simulering:

Alle pasienter vil gjennomgå CT-basert behandlingsplanlegging med riktig immobilisering og komfortabel oppsettstilling. CT-skanninger med høy oppløsning bør oppnås med jevn skivetykkelse på ≤ 3 mm. Ved behandling av flere metastaser som en lunge og ekstremiteter, kan det være nødvendig å variere behandlingsposisjonen (dvs. simulering med armer opp og armer til siden. Bruk av IV-kontrast vil være nødvendig for lever- og nodalmetastaser. For andre metastaser (sentral og perifer lunge, cervical/mediastinal, abdominal-bekken og spinal/paraspinal), oppmuntres bruk av IV-kontrast, men vil overlates til den behandlende legens skjønn. Som en SBRT-protokoll krever denne studien bruk av IGRT, konestråle-CT (CBCT) ved bruk av en spesialmontert kV-avbildning vil være rutineverifiseringsmetoden.

Avgrensning av målvolum og risikoorganer (OARs):

Det vil bli gjort ved å bruke RTOG-konturretningslinjene, et maksimalt intensitetsprojeksjonsvolum (MIP) vil bli opprettet i lesjon lokalisert i organer med bemerkelsesverdig indre bevegelse (f.eks. lungelesjoner), fusjon med diagnostisk bildediagnostikk som PET/CT vil bli gjort ved avgrensning av grove lesjoner er umulig.

Behandlingsplanlegging:

Generelle retningslinjer inkluderer følgende:

• Flere koplanare eller ikke-koplanare bjelkearrangementer er akseptable.
• En minste feltdimensjon på 3 cm bør observeres ved behandling av små metastaser.
• Doser høyere enn den reseptbelagte isodose (dvs. hotspots) bør manipuleres for å forekomme innenfor målet.

Planlegging av SBRT nær tidligere strålebehandlingsvolumer med toksisitet ved å levere SBRT til flere metastaser i umiddelbar nærhet til tidligere bestrålte volumer er litt utfordrende. En multisenteranalyse av German Society of Radiation Oncology (DEGRO) ble gjort i 2021, inkludert pasienter med primære og sekundære lungetumorer som har vært gjenstand for rebestråling med SBRT til samme eller nær målvolumer. Den viste gjennomførbarhet av gjenbestråling og sikker toksisitetsprofil, tett overholdelse av dosebegrensninger laget av AAPM TG-101-rapporten vil bli sikret. Re-bestrålte volumer vil bli avgrenset med best mulig simuleringsoppsett og reproduserbarhet, planer for tidligere behandling vil bli smeltet sammen med overlappende volumer for å minimeres så mye som mulig.

Konturering av normale vevsstrukturer For å verifisere hver av disse grensene:

Organene må kontureres slik at passende volumhistogrammer kan genereres.

Dosetoleranse til OAR: vil bli fulgt som SABR-konsortiets retningslinjer publisert i 2019.

Datainnsamling:

Demografiske data: Alder, familiehistorie, komorbiditet, karakter, stadium

Evaluering av forbehandling:

Laboratorie-, radiologiske og patologiske data som tidligere nevnt.

Responsevaluering: ved fysisk undersøkelse og standard avbildning (CT bryst, mage og bekken med kontrast og beinskanning eller PET/CT, andre spesifikke teknikker kan brukes når indisert), vil den følge RECIST 1.1-kriteriene.

Fig: Konsortdiagram som viser veikart for behandling og randomisering g) Mulig risiko: Akutt strålebehandlingsbivirkninger vil bli skåret i henhold til RTOG akutte strålesykelighetskriterier som er det mest brukte i rutinepraksis.

(Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toksisitetskriterier fra Radio Therapy Oncology Group (RTOG) og European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 30. mars; 31(5):1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.) Seneffekter vil bli rapportert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse events (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 Uønskede hendelser relatert til SBRT for behandling av metastaser er avhengig av plasseringen av de behandlede metastasene, samt eksponering av omkringliggende normalt vev. For alle behandlede metastaser er det sannsynlig at fatigue oppstår og bør være forbigående og vare < 8 uker. Andre uønskede hendelser er sannsynligvis relatert til det spesifikke metastaserende stedet som mottar SBRT, slik som øsofagitt og lungebetennelse under behandling av lungelesjoner, erytem og alopecia ved behandling av benområder og gastrointestinale forstyrrelser i volumer relatert til fordøyelseskanalen.

Komplikasjoner ved systemisk behandling: de skal diskuteres i Tverrfaglig teammøte før innmelding i behandlingsprotokollen, pasientene er også pålagt å informeres om dem, samtykkeerklæringen for inkludering i denne studien vil ha en egen del for å angi ev. bivirkninger av gitt systemisk behandling samt strålebehandling.

h) Primære utfallsparametere:

• Progresjonsfri overlevelse (PFS) og total responsrate (ORR) i) Sekundære utfallsparametere:
• Total overlevelse (OS)
• Målinger av livskvalitet (QoL) blant pasienter i begge armer under oppfølgingsperioden ved å bruke et verifisert spørreskjema for brystkreftbehandlingsresultatskala (BCTOS).

• Forekomst og grader av behandlingsrelatert toksisitet blant pasienter i begge armer under oppfølgingsperioden.

  j) Prøvestørrelse: Denne studien tar sikte på å vurdere progresjonsfri overlevelse av pasienter med ekstrakraniell oligometastatisk brystkreft som mottar enten standardbehandling systemisk behandling eller ablativ strålebehandling i tillegg til standardbehandling systemisk behandling, med forhold 1:1. Basert på tidligere studier; Glemarec G et al. (2023) & Trovo M et al., (2018), 1 års progresjonsfri overlevelse var 93 % og 75 % for henholdsvis systemisk behandling (gruppe 1) og lokal ablativ behandling (gruppe 2), så vi må studere 70 pasienter per gruppe . Dette tallet vil bli kompensert med 5 % for mistenkt tap, slik at den endelige prøvestørrelsen vil være 75 pasienter per gruppe (totalt 150 brystkreftpasienter) for å kunne avvise nullhypotesen. Type I feilsannsynligheten knyttet til test av denne nullhypotesen er 0,05 og type Ц feil var 0,2. Prøvestørrelse ble beregnet ved å bruke Med calc statistisk pakkeversjon (18.2.1) (34, 35).

  k) Statistisk analyse: Databehandling og analyse vil bli utført ved bruk av Statistical Package for Social Sciences (SPSS) vs. 28. Numeriske data vil bli oppsummert ved bruk av middel og standardavvik eller medianer og områder, etter behov. Kategoriske data vil bli oppsummert som tall og prosenter. Numeriske data vil bli utforsket for normalitet ved å bruke Kolmogrov-Smirnov-testen og Shapiro-Wilk-testen. Sammenligninger mellom to grupper for normalfordelte numeriske variabler vil bli gjort ved hjelp av Studentens t-test, mens for ikke-normalfordelte numeriske variabler vil sammenligninger gjøres ved Mann-Whitney test. Chi square eller Fishers tester vil bli brukt til å sammenligne mellom gruppene med hensyn til kategoriske data, etter behov.

Kaplan-meire-metoden vil bli brukt for å estimere total overlevelse og progresjonsfri overlevelse. Total overlevelse vil bli beregnet fra dato for diagnose til dato for død eller siste oppfølging. Mens progresjonsfri overlevelse vil bli beregnet fra datoen for behandlingsstart til datoen for progresjon. Forskjeller mellom overlevelseskurvene vil bli vurdert for statistisk signifikans med log-rank test. Cox regresjonsanalyse vil bli gjort for å evaluere uavhengige prognostiske variabler som påvirker overlevelsestid. Alle tester vil være tosidige. P-verdier < 0,05 vil anses som signifikante.

10-Tidsplan (når skal starte/når forventes ferdig/når publiseres) Start fra: april 2023 Forventet slutttidspunkt: mars 2025 Forventet publiseringsdato: oktober 2025 11-Godkjenning av etisk utvalg:

• Denne studien vil bli påbegynt etter godkjenning av institusjonell vurderingskomité og etisk forskningskomité.
• Studieprotokollen vil bli presentert for den vitenskapelige etiske komiteen ved stråleterapiavdelingen ved National Cancer Institute - Cairo University.
• Pasientdata vil bli presentert anonymt med beskyttelse av personvern og konfidensialitet.
• Målet og arten av studien vil bli forklart for hver pasient før de blir inkludert i studien. Det vil innhentes et informert skriftlig samtykke fra hver pasient, eller en førstegrads pårørende før påmelding.