Terapia ukierunkowana na przerzuty w leczeniu skąpoprzerzutowego raka piersi

Cele:

Główne cele:

• Ocena wyników leczenia (przeżycie wolne od progresji) u pacjentów z zewnątrzczaszkowym rakiem piersi z oligometastatycznymi przerzutami, otrzymujących standardowe leczenie systemowe w porównaniu z pacjentami otrzymującymi radioterapię ablacyjną jako dodatek do leczenia systemowego

Cele drugorzędne:

• Poprawa jakości życia chorych na oligometastatycznego raka piersi (OMBC)
• Zapewnienie bezpiecznego profilu toksyczności wśród pacjentów otrzymujących SBRT do miejsc przerzutowych jako dodatek do leczenia SOC w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymują wyłącznie leczenie SOC.

Metodologia badania:

1. Projekt badania: Randomizowane badanie kontrolowane.
2. Badana populacja i choroba Stan: Dorosłe pacjentki z patologicznie i radiologicznie potwierdzonym oligoprzerzutowym rakiem piersi, zgłaszające się do Krajowego Instytutu Onkologii Uniwersytetu w Kairze.

3. Tło i charakterystyka demograficzna:

   Dorosłe (> 18 lat), egipskie pacjentki zgłaszające się na leczenie w Narodowym Instytucie Onkologii Uniwersytetu w Kairze. Zostanie podpisana szczegółowa świadoma zgoda, podczas leczenia systemowego i radioterapii konieczna jest odpowiednia antykoncepcja.

4. Kryteria przyjęcia:

i) Pacjentki w wieku od 18 do 70 lat. ii) Patologiczne dowody na raka piersi, dowolnego stopnia, dowolnego stopnia T. iii) Radiologiczne (co najmniej) dowody aktywności przerzutowej z maksymalną liczbą 5 zmian zewnątrzczaszkowych.

iv) Stan sprawności ≤ 2 v) Brak istniejących wcześniej schorzeń, które mogłyby uniemożliwiać radioterapię. e) Kryteria wykluczenia i) Kobiety w ciąży i karmiące piersią. ii) Wcześniejsza radioterapia dotkniętych miejsc w czasie krótszym niż rok. iii) Aktywne choroby tkanki łącznej (np. reumatoidalne zapalenie stawów). iv) Progresja do rozległej choroby przerzutowej. v) Przypadki z przerzutami do mózgu

f) Interwencje (szczegóły):

Ocena przed leczeniem:

Badania laboratoryjne:

CBC, funkcje wątroby i nerek oraz markery nowotworowe (CA15-3, CEA i CA-125)

Badania obrazowe:

Wstępna sonomamografia w celu oceny choroby miejscowej (MRI piersi należy wykonać w każdym przypadku, gdy jest to wskazane, np. młode pacjentki z gęstą tkanką piersi: ACR C&D).

Badania przerzutowe w celu ustalenia statusu nieligoprzerzutowego: CT klatki piersiowej, brzucha i miednicy z kontrastem ze skanem kości lub PET/CT, bardziej wyrafinowane techniki obrazowania, które należy wykonać w przypadku niepowodzenia metodami pozwalającymi na ustalenie statusu przerzutowego (np. dynamiczny MRI wątroby w przypadkach w przypadku których konwencjonalne obrazowanie nie potwierdza charakteru podejrzanej zmiany ogniskowej wątroby).

Diagnoza patologiczna: biopsja Tru-Cut, wycinająca lub wycinająca z podejrzanej pierwotnej masy piersi, a także biopsja gruboziarnista z podejrzanego miejsca przerzutów, jeśli jest to wskazane.

Plan traktowania:

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 2 ramion: (RYS.A) i) Ramię A (interwencyjne) ii) Ramię B (kontrola)

• W ramieniu interwencyjnym zostanie zastosowana terapia ukierunkowana na przerzuty (MDT) z zastosowaniem stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) w przypadku zmian oligometastatycznych, początkowo wraz ze standardowym leczeniem systemowym (SOC), zgodnie z decyzją wielodyscyplinarnego zespołu.
• Ramię sterujące otrzyma sam SOC.
• W przypadkach regresji choroby lub całkowitej odpowiedzi na leczenie zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 zostanie przeprowadzona kontrola lokoregionalna w kierunku pierwotnym.

Harmonogram promieniowania w ramieniu A będzie następujący:

Zaleca się wykonanie SBRT w terminie nie dłuższym niż 3 tygodnie od rozpoczęcia pierwszej sesji. Nie wszystkie przerzuty wymagają radioterapii tego samego dnia, konieczne jest leczenie wspomagane IGRT, a decyzja o ekspansji PTV zostanie podjęta oddzielnie dla każdego leczonego miejsca.

Pacjenci otrzymają pojedynczą frakcję, 3 frakcje lub 5 frakcji SBRT w zależności od leczonego miejsca w następujący sposób (dane z protokołu NRG BR-002 i konferencji ASTRO 2022):

Kości (obwody i kręgosłup): 18-24 Gy/S.S lub 30 Gy/3fx lub 35 Gy/5fx Wątroba: 45-60 Gy/3fx lub 40-60 Gy/5fx Płuca: 50-60 Gy/3fx (musi być zachowana tolerancja żeber) lub 50- 60 Gy/5fx Inne (np. nadnercza i węzły chłonne): zgodnie z tolerancją narządów ryzyka, zwykle 30 Gy/3Fx lub 40-60 Gy/5fx

Konfiguracja i symulacja leczenia:

Wszyscy pacjenci zostaną poddani planowaniu leczenia w oparciu o tomografię komputerową z zachowaniem odpowiedniego unieruchomienia i wygodnej pozycji ustawienia. Należy uzyskać tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości przy jednolitej grubości warstwy ≤ 3 mm. W przypadku leczenia licznych przerzutów, np. do płuc i kończyn, konieczna może być zmiana pozycji podczas leczenia (tj. symulacja z rękami uniesionymi do góry i ramionami rozłożonymi na boki). W przypadku przerzutów do wątroby i węzłów chłonnych konieczne będzie zastosowanie kontrastu dożylnego. W przypadku innych przerzutów (ośrodkowe i obwodowe płuca, szyjka macicy/śródpiersia, brzuch i miednica oraz kręgosłup/przykręgosłup) zaleca się stosowanie kontrastu dożylnego, ale zostanie to pozostawione decyzji lekarza prowadzącego. Ponieważ jest to protokół SBRT, badanie to wymaga zastosowania IGRT, a rutynową metodą weryfikacji będzie tomografia komputerowa z wiązką stożkową (CBCT) z wykorzystaniem specjalnie zamontowanego obrazowania kV.

Określenie docelowej objętości i zagrożonych narządów (OAR):

Zostanie to wykonane przy użyciu wytycznych konturowania RTOG, utworzona zostanie objętość projekcji o maksymalnej intensywności (MIP) w zmianach zlokalizowanych w narządach o niezwykłym ruchu wewnętrznym (np. w zmianach w płucach), podczas wyznaczania zostanie wykonana fuzja z obrazowaniem diagnostycznym, takim jak PET/CT poważnych uszkodzeń jest niewykonalne.

Planowanie leczenia:

Ogólne wytyczne obejmują:

• Dopuszczalne jest wielokrotne współpłaszczyznowe lub niewspółpłaszczyznowe układy belek.
• Podczas leczenia małych przerzutów należy zachować minimalny wymiar pola wynoszący 3 cm.
• Należy manipulować dawkami wyższymi niż izodoza przepisana na receptę (tj. punkty zapalne), tak aby występowały w obrębie celu.

Planowanie SBRT w pobliżu wcześniej napromienianych objętości radioterapii z toksycznością dostarczania SBRT do wielu przerzutów w bliskiej odległości od wcześniej napromienianych objętości jest pewnym wyzwaniem. Wieloośrodkowa analiza przeprowadzona przez Niemieckie Towarzystwo Radioterapii Onkologicznej (DEGRO) została przeprowadzona w 2021 r. i objęła pacjentów z pierwotnymi i wtórnymi guzami płuc, którzy zostali poddani ponownemu napromieniowaniu przy użyciu SBRT do tej samej lub bliskiej docelowej objętości. Wykazano wykonalność ponownego napromieniania i bezpieczny profil toksyczności, zapewnione zostanie ścisłe przestrzeganie ograniczeń dawki określonych w raporcie AAPM TG-101. Ponownie napromieniowane objętości zostaną wytyczone przy użyciu najlepszej możliwej konfiguracji symulacji i powtarzalności, a plany poprzedniego leczenia zostaną połączone z nakładającymi się objętościami, aby w jak największym stopniu zminimalizować.

Konturowanie normalnych struktur tkankowych Aby zweryfikować każdy z tych ograniczeń:

Narządy muszą być wyprofilowane w taki sposób, aby można było wygenerować odpowiednie histogramy objętości.

Tolerancja dawki dla OAR: będzie przestrzegana zgodnie z wytycznymi konsorcjum SABR opublikowanymi w 2019 r.

Zbieranie danych:

Dane demograficzne: wiek, wywiad rodzinny, choroby współistniejące, stopień zaawansowania, etap

Ocena wstępnej obróbki:

Laboratorium, Dane radiologiczne i patologiczne, jak wspomniano wcześniej.

Ocena odpowiedzi: na podstawie badania fizykalnego i standardowego obrazowania (CT klatki piersiowej, brzucha i miednicy z kontrastem oraz scyntygrafii kości lub PET/CT, w razie wskazań można zastosować inne specyficzne techniki), badanie będzie zgodne z kryteriami RECIST 1.1.

Ryc.: Diagram Consort przedstawiający plan leczenia i randomizacji g) Możliwe ryzyko: Ostre zdarzenia niepożądane radioterapii będą oceniane zgodnie z kryteriami ostrej zachorowalności na promieniowanie RTOG, które są najczęściej stosowane w rutynowej praktyce.

(Cox JD, Stetz J, Pająk TF. Kryteria toksyczności Grupy Radioterapii Onkologicznej (RTOG) i Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 30 marca 1995; 31(5):1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.) Późne skutki będą zgłaszane zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 Działania niepożądane związane ze stosowaniem SBRT w leczeniu przerzutów zależą od lokalizacji leczonych przerzutów, a także od narażenia otaczających zdrowych tkanek. W przypadku wszystkich leczonych przerzutów prawdopodobne jest wystąpienie zmęczenia, które powinno być przemijające i trwać < 8 tygodni. Inne działania niepożądane, takie jak zapalenie przełyku i zapalenie płuc podczas leczenia zmian w płucach, rumień i łysienie w leczeniu miejsc kostnych oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe w objętościach odpowiadających przewodowi pokarmowemu, prawdopodobnie będą związane z konkretną lokalizacją przerzutów podczas stosowania SBRT.

Powikłania leczenia systemowego: zostaną omówione na posiedzeniu Zespołu Wielodyscyplinarnego przed włączeniem do protokołu leczenia, należy o nich także poinformować pacjentów, w formularzu świadomej zgody na włączenie do tego badania będzie znajdować się specjalna część określająca możliwe skutki uboczne zastosowanego leczenia systemowego i radioterapii.

h) Podstawowe parametry wyniku:

• Czas przeżycia bez progresji (PFS) i ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) i) Parametry drugorzędowe:
• Całkowite przeżycie (OS)
• Pomiary jakości życia (QoL) u pacjentek obu ramion w okresie obserwacji przy użyciu weryfikowanego kwestionariusza w skali Breast Cancer Treatment Outcome Scale (BCTOS).

• Występowanie i stopień toksyczności związanej z leczeniem u pacjentów w obu ramionach badania w okresie obserwacji.

  j) Wielkość próby: Badanie to miało na celu ocenę czasu przeżycia wolnego od progresji chorych na pozaczaszkowego raka piersi z oligoprzerzutami, otrzymujących standardowe leczenie systemowe lub ablacyjną radioterapię jako dodatek do standardowego leczenia systemowego, w stosunku 1:1. Na podstawie wcześniejszych badań; Glemarec G i in. (2023) i Trovo M i wsp., (2018), 1-letni czas przeżycia bez progresji wyniósł odpowiednio 93% i 75% w przypadku samego leczenia systemowego (grupa 1) i miejscowego leczenia ablacyjnego (grupa 2), dlatego musimy zbadać 70 pacjentów w każdej grupie . Liczba ta zostanie zrekompensowana o 5% w przypadku podejrzeń strat, tak aby ostateczna wielkość próby wyniosła 75 pacjentów na grupę (w sumie 150 pacjentów z rakiem piersi), aby móc odrzucić hipotezę zerową. Prawdopodobieństwo błędu typu I związane z testem tej hipotezy zerowej wynosi 0,05, a błąd typu Ö wynosił 0,2. Wielkość próby obliczono przy użyciu pakietu statystycznego Med calc w wersji (18.2.1) (34, 35).

  k) Analiza statystyczna: Zarządzanie danymi i analiza zostaną przeprowadzone przy użyciu Pakietu Statystycznego dla Nauk Społecznych (SPSS) w porównaniu z 28. Dane liczbowe zostaną podsumowane przy użyciu, odpowiednio, średnich i odchyleń standardowych lub median i zakresów. Dane kategoryczne zostaną podsumowane w postaci liczb i wartości procentowych. Dane numeryczne zostaną zbadane pod kątem normalności za pomocą testu Kołmogrowa-Smirnowa i testu Shapiro-Wilka. Porównania między dwiema grupami dla zmiennych liczbowych o rozkładzie normalnym zostaną przeprowadzone przy użyciu testu t-Studenta, natomiast dla zmiennych numerycznych o rozkładzie normalnym porównania zostaną przeprowadzone za pomocą testu Manna-Whitneya. W stosownych przypadkach do porównania grup pod względem danych kategorycznych zostaną użyte testy Chi-kwadrat lub testy Fishera.

Do oceny przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji zostanie zastosowana metoda Kaplana-meire’a. Całkowite przeżycie będzie obliczane od daty rozpoznania do daty śmierci lub ostatniej wizyty kontrolnej. Natomiast przeżycie wolne od progresji będzie liczone od daty rozpoczęcia leczenia do daty progresji. Różnice pomiędzy krzywymi przeżycia zostaną ocenione pod kątem istotności statystycznej za pomocą testu log-rank. W celu oceny niezależnych zmiennych prognostycznych wpływających na czas przeżycia zostanie przeprowadzona analiza regresji Coxa. Wszystkie testy będą dwustronne. Wartości P < 0,05 będą uważane za istotne.

10-Plan czasowy (kiedy rozpocząć/kiedy się spodziewać zakończenia/kiedy opublikować) Rozpoczęcie od: kwietnia 2023 r. Oczekiwany czas zakończenia: marzec 2025 r. Przewidywana data publikacji: październik 2025 r. 11-Zatwierdzenie komisji etycznej:

• Badanie to zostanie rozpoczęte po zatwierdzeniu przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną i Komisję ds. Badań Etycznych.
• Protokół badania zostanie przedstawiony Komisji Etyki Naukowej Zakładu Radioterapii w Narodowym Instytucie Onkologii – Uniwersytet w Kairze.
• Dane pacjentów będą udostępniane anonimowo z zachowaniem ochrony prywatności i poufności.
• Cel i charakter badania zostaną wyjaśnione każdemu pacjentowi przed włączeniem go do badania. Przed rejestracją od każdego pacjenta lub jego krewnego pierwszego stopnia uzyskana zostanie świadoma pisemna zgoda.