Направленная на метастазы терапия олигометастатического рака молочной железы

Цели:

Основные цели:

• Оценка исхода (выживаемость без прогрессирования) пациентов с экстракраниальным олигометастатическим раком молочной железы, получающих стандартное системное лечение, по сравнению с пациентами, получающими абляционную лучевую терапию в дополнение к системному лечению.

Второстепенные цели:

• Улучшение качества жизни больных олигометастатическим раком молочной железы (ОММК)
• Обеспечение безопасного профиля токсичности среди пациентов, получающих SBRT в отношении метастатических участков в дополнение к лечению SOC, по сравнению с пациентами, которые получают только лечение SOC.

Методология исследования:

1. Дизайн исследования: рандомизированное контролируемое исследование.
2. Исследуемая популяция и заболевание Состояние: Взрослые пациентки женского пола с патологически и радиологически подтвержденным олигометастатическим раком молочной железы, обратившиеся в Национальный институт рака Каирского университета.

3. Общие сведения и демографические характеристики:

   Взрослые (>18 лет) пациентки из Египта, обращающиеся на лечение в Национальный институт рака Каирского университета. Будет подписано подробное информированное согласие, правильная контрацепция является обязательным условием во время системного и лучевого лечения.

4. Критерии включения:

и) Пациентки женского пола в возрасте от 18 до 70 лет. ii) Патологические признаки рака молочной железы любой степени и любой Т-стадии. iii) Рентгенологические (по крайней мере) признаки метастатической активности с максимум 5 экстракраниальными поражениями.

iv) Состояние работоспособности ≤ 2 v) Отсутствие ранее существовавших состояний, которые могут запрещать лучевую терапию. д) Критерии исключения: i) Беременные и кормящие женщины. ii) Предыдущая лучевая терапия пораженного участка(ов) менее чем за год. iii) Активные заболевания соединительной ткани (например, ревматоидный артрит). iv) Прогрессирование до широко распространенного метастатического заболевания. v) Случаи с метастазами в головной мозг

е) Вмешательства (подробно):

Оценка перед лечением:

Лабораторные исследования:

Общий анализ крови, функции печени и почек и опухолевые маркеры (CA15-3, CEA и CA-125)

Исследования изображений:

Первоначальная сономаммография для оценки местного заболевания (МРТ молочной железы следует проводить при наличии показаний, например, молодым пациенткам с плотной тканью молочной железы: ACR C&D).

Метастатическое обследование для установления олигометастатического статуса: КТ грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастированием, сканирование костей или ПЭТ/КТ, более сложные методы визуализации необходимо использовать в случае неэффективности методов для установления метастатического статуса (например, динамическая МРТ печени в случаях традиционная визуализация не может подтвердить природу предполагаемого очагового поражения печени).

Патологический диагноз: Tru-Cut, треугольная или эксцизионная биопсия подозрительного первичного образования молочной железы, а также базовая биопсия из предполагаемого места метастазирования, если есть показания.

План лечения:

Пациенты будут рандомизированы в 2 группы: (РИС.А) i) Группа A (интервенционная) ii) Группа B (контрольная)

• Интервенционная группа будет получать терапию, направленную на метастазы (MDT), с использованием стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) для лечения олигометастатических поражений первоначально вместе со стандартным системным лечением (SOC) по усмотрению междисциплинарной команды.
• Рука управления получит только SOC.
• Локорегиональный контроль первичного будет осуществляться в случаях регресса заболевания или полного ответа в соответствии с критериями RECIST 1.1.

График радиации в рукаве А будет следующим:

SBRT рекомендуется проходить в течение не более 3 недель с момента начала первого сеанса. Не все метастазы нуждаются в лучевой терапии в один и тот же день, лечение с помощью IGRT является обязательным, решение о расширении PTV будет приниматься отдельно для каждого обрабатываемого участка.

Пациенты будут получать одну фракцию, 3 фракции или 5 фракций SBRT в зависимости от места лечения следующим образом (данные из протокола NRG BR-002 и конференции ASTRO 2022):

Кость (периферическая и позвоночник): 18-24 Гр/SS или 30 Гр/3fx или 35 Гр/5fx Печень: 45-60 Гр/3fx или 40-60 Гр/5fx Легкие: 50-60 Гр/3fx (должны соблюдаться допуски по ребрам) или 50- 60 Гр/5fx Другие (например, надпочечники и лимфатические узлы): в зависимости от толерантности органов риска, обычно 30 Гр/3Fx или 40–60 Гр/5fx

Схема лечения и моделирование:

Все пациенты будут проходить планирование лечения на основе КТ с правильной иммобилизацией и удобным положением. КТ-сканы высокого разрешения должны быть получены с одинаковой толщиной среза ≤ 3 мм. При лечении множественных метастазов, таких как легкие и конечности, может потребоваться изменение положения лечения (т. е. имитация с поднятыми вверх и разведенными в стороны руками). Использование внутривенного контрастирования потребуется при метастазах в печень и лимфатические узлы. При других метастазах (центральные и периферические легкие, шейные/средостенные, абдоминально-тазовые и спинальные/параспинальные) рекомендуется использование внутривенного контрастирования, но это остается на усмотрение лечащего врача. В качестве протокола SBRT это исследование требует использования IGRT, а конусно-лучевая КТ (CBCT) со специально установленной кВ-визуализацией будет обычным методом проверки.

Определение целевого объема и органов риска (OAR):

Это будет сделано с использованием рекомендаций по контурированию RTOG, объем проекции максимальной интенсивности (MIP) будет создан в очаге поражения, расположенном в органах с заметным внутренним движением (например, поражения легких), при определении границ будет выполнено объединение с диагностическими изображениями, такими как ПЭТ / КТ. грубых поражений невозможно.

Планирование лечения:

Общие рекомендации включают следующее:

• Допускаются множественные компланарные или некомпланарные расположения пучков.
• При лечении небольших метастазов следует соблюдать минимальный размер поля 3 см.
• Дозы, превышающие предписанную изодозу (т. е. «горячие точки»), следует манипулировать так, чтобы они попадали в цель.

Планирование SBRT вблизи предшествующих объемов лучевой терапии с токсичностью доставки SBRT к множественным метастазам в непосредственной близости от ранее облученных объемов является немного сложной задачей. Многоцентровый анализ, проведенный Немецким обществом радиационной онкологии (DEGRO), был проведен в 2021 году и включал пациентов с первичными и вторичными опухолями легких, подвергшихся повторному облучению с использованием SBRT до тех же или близких к целевым объемам. Он показал возможность повторного облучения и безопасный профиль токсичности, будет обеспечено строгое соблюдение ограничений дозы, установленных в отчете AAPM TG-101. Повторно облученные объемы будут определены с наилучшей возможной настройкой моделирования и воспроизводимостью, планы предыдущего лечения будут объединены с перекрывающимися объемами, чтобы свести их к минимуму.

Контурирование нормальных тканевых структур. Чтобы проверить каждый из этих пределов:

Органы должны иметь такую ​​форму, чтобы можно было построить соответствующие объемные гистограммы.

Толерантность к дозе OAR: будет соблюдаться в соответствии с рекомендациями консорциума SABR, опубликованными в 2019 году.

Сбор данных:

Демографические данные: возраст, семейный анамнез, сопутствующие заболевания, степень, стадия.

Оценка перед лечением:

Лабораторные, радиологические и патологические данные, как упоминалось ранее.

Оценка ответа: путем физического осмотра и стандартной визуализации (КТ грудной клетки, живота и таза с контрастом и сканирование костей или ПЭТ/КТ, при наличии показаний можно использовать другие специальные методы), она будет соответствовать критериям RECIST 1.1.

Рис. Диаграмма консорта, показывающая дорожную карту лечения и рандомизации. g) Возможный риск: Острые нежелательные явления лучевой терапии будут оцениваться в соответствии с критериями острой лучевой заболеваемости RTOG, которые наиболее часто используются в рутинной практике.

(Кокс Дж.Д., Стетц Дж., Паджак Т.Ф. Критерии токсичности Группы радиационной терапии онкологии (RTOG) и Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 г., 30 марта; 31(5):1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.) О поздних эффектах будет сообщено в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 Неблагоприятные события, связанные с SBRT для лечения метастазов, зависят от местоположения подвергаемых лечению метастазов, а также от воздействия на окружающие нормальные ткани. При всех пролеченных метастазах, вероятно, возникнет утомляемость, которая должна быть преходящей и продолжаться < 8 недель. Другие нежелательные явления, вероятно, будут связаны с конкретной локализацией метастазов, получающих SBRT, например, эзофагит и пневмонит во время лечения поражений легких, эритема и алопеция при лечении костных участков и желудочно-кишечные расстройства в объемах, связанных с пищеварительным трактом.

Осложнения системного лечения: они должны обсуждаться на совещании мультидисциплинарной группы до включения в протокол лечения, пациентов также необходимо информировать о них, форма информированного согласия для включения в это исследование будет иметь специальный раздел, в котором будут указаны возможные осложнения. побочные эффекты данного системного лечения, а также лучевой терапии.

h) Основные параметры результата:

• Выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая частота ответа (ORR) i) Вторичные параметры результата:
• Общая выживаемость (ОС)
• Измерение качества жизни (QoL) среди пациентов обеих групп в течение периода наблюдения с использованием проверенного опросника по шкале результатов лечения рака молочной железы (BCTOS).

• Встречаемость и степень токсичности, связанной с лечением, среди пациентов обеих групп в течение периода наблюдения.

  j) Размер выборки: Целью данного исследования является оценка выживаемости без прогрессирования пациентов с экстракраниальным олигометастатическим раком молочной железы, получающих либо стандартное системное лечение, либо абляционную лучевую терапию в дополнение к стандартному системному лечению, в соотношении 1:1. На основе предыдущих исследований; Глемарек Г и др. (2023) и Trovo M et al., (2018), выживаемость без прогрессирования в течение 1 года составила 93% и 75% для только системного лечения (группа 1) и местного аблятивного лечения (группа 2) соответственно, поэтому нам необходимо изучить 70 пациентов в каждой группе. . Это число будет компенсировано на 5% за предполагаемые потери, поэтому окончательный размер выборки составит 75 пациентов на группу (всего 150 пациентов с раком молочной железы), чтобы иметь возможность отвергнуть нулевую гипотезу. Вероятность ошибки типа I, связанная с проверкой этой нулевой гипотезы, равна 0,05, а ошибка типа - равна 0,2. Размер выборки рассчитывался с использованием версии статистического пакета Med Calc (18.2.1) (34, 35).

  k) Статистический анализ: Управление данными и анализ будут осуществляться с использованием Статистического пакета для социальных наук (SPSS) vs. 28. Численные данные будут суммированы с использованием средних значений и стандартных отклонений или медиан и диапазонов, в зависимости от обстоятельств. Категориальные данные будут суммированы в виде чисел и процентов. Численные данные будут проверены на предмет нормальности с использованием теста Колмогорова-Смирнова и теста Шапиро-Уилка. Сравнение между двумя группами для числовых переменных с нормальным распределением будет проводиться с использованием t-критерия Стьюдента, а для числовых переменных с ненормальным распределением сравнение будет проводиться с помощью критерия Манна-Уитни. Хи-квадрат или критерий Фишера будут использоваться для сравнения между группами по категориальным данным, в зависимости от обстоятельств.

Метод Каплана-Мейре будет использоваться для оценки общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Общая выживаемость будет рассчитываться от даты постановки диагноза до даты смерти или последнего наблюдения. В то время как выживаемость без прогрессирования будет рассчитываться от даты начала лечения до даты прогрессирования. Различия между кривыми выживаемости будут оцениваться на статистическую значимость с помощью лог-рангового теста. Регрессионный анализ Кокса будет проведен для оценки независимых прогностических переменных, влияющих на время выживания. Все тесты будут двусторонними. Значения P <0,05 будут считаться значимыми.

10-План времени (когда начать/когда ожидается окончание/когда опубликовать) Начало с: апрель 2023 г. Ожидаемое время окончания: март 2025 г. Ожидаемая дата публикации: октябрь 2025 г. 11-Утверждение комитета по этике:

• Это исследование будет начато после одобрения Институционального наблюдательного совета и Комитета по этическим исследованиям.
• Протокол исследования будет представлен Комитету по научной этике отделения лучевой терапии Национального института рака Каирского университета.
• Данные пациентов будут предоставлены анонимно с соблюдением конфиденциальности и конфиденциальности.
• Цель и характер исследования будут разъяснены каждому пациенту перед его включением в исследование. Перед включением в исследование будет получено информированное письменное согласие от каждого пациента или его родственника первой степени родства.