Metastázy řízená terapie pro oligometastatický karcinom prsu

Cíle:

Primární cíle:

• Posouzení výsledku (přežití bez progrese) u pacientek s extrakraniálním oligometastatickým karcinomem prsu léčených standardní systémovou léčbou ve srovnání s pacientkami léčenými ablativní radioterapií navíc k systémové léčbě

Sekundární cíle:

• Zlepšení kvality života pacientek s oligometastatickým karcinomem prsu (OMBC)
• Zajištění bezpečného profilu toxicity u pacientů, kteří dostávají SBRT na metastatická místa navíc k léčbě SOC, oproti pacientům, kteří dostávají léčbu SOC samotnou.

Metodika studia:

1. Design studie: Randomizovaná kontrolovaná studie.
2. Stav studované populace a onemocnění: Dospělé pacientky s patologicky a radiologicky prokázaným oligometastatickým karcinomem prsu, které byly prezentovány National Cancer Institute, Cairo University.

3. Základní a demografické charakteristiky:

   Dospělé (>18 let), egyptské pacientky, které přicházejí k léčbě v Národním institutu pro rakovinu, Káhirská univerzita. Bude podepsán podrobný informovaný souhlas, správná antikoncepce je nutností při systémové a radioterapeutické léčbě.

4. Kritéria pro zařazení:

i) Pacientky ve věku 18 až 70 let. ii) Patologický důkaz rakoviny prsu, jakéhokoli stupně, jakéhokoli T stadia. iii) Radiologický (alespoň) průkaz metastatické aktivity s maximálním počtem 5 extrakraniálních lézí.

iv) Stav výkonnosti ≤ 2 v) Žádné dříve existující stavy, které by mohly bránit radioterapii. e) Kritéria vyloučení i) Těhotné a kojící ženy. ii) Předchozí radioterapie postiženého místa (míst) za méně než rok. iii) Aktivní onemocnění pojivové tkáně (např. revmatoidní artritida). iv) Progrese do rozšířeného metastatického onemocnění. v) Případy s metastázami v mozku

f) Zásahy (podrobně):

Hodnocení před ošetřením:

Laboratorní studie:

CBC, funkce jater a ledvin a nádorové markery (CA15-3, CEA a CA-125)

Zobrazovací studie:

Počáteční sonomamografie pro posouzení místního onemocnění (MRI prsu se provádí kdykoli je to indikováno, např. u mladých pacientek s hustou prsní tkání: ACR C&D).

Metastatické vyšetření pro stanovení oligometastatického stavu: CT hrudníku, břicha a pánve s kontrastem s kostním skenem nebo PET/CT, sofistikovanější zobrazovací techniky, které je třeba provést v případě selhání modalit ke stanovení metastatického stavu (např. dynamická MRI jater v případech které konvenční zobrazování nedokáže potvrdit povahu suspektní jaterní fokální léze).

Patologická diagnóza: Tru-Cut, core-cut nebo excizionální biopsie z podezřelé primární prsní hmoty, také core biopsie z podezřelého metastatického místa, kdykoli je to indikováno.

Léčebný plán:

Pacienti budou randomizováni do 2 ramen: (obr. A) i) rameno A (intervenční) ii) rameno B (kontrola)

• Intervenční rameno dostane Metastasis Directed Therapy (MDT) s použitím stereotaktické tělesné radioterapie (SBRT) na oligometastatické léze zpočátku spolu se standardní systémovou léčbou (SOC) podle uvážení rozhodnutí multidisciplinárního týmu.
• Ovládací rameno obdrží pouze SOC.
• Lokoregionální kontrola u primáře bude provedena v případech s regresivním onemocněním nebo kompletní odpovědí podle kritérií RECIST 1.1.

Radiační plán v rameni A bude následující:

SBRT se doporučuje dokončit nejpozději do 3 týdnů od začátku prvního sezení. Ne všechny metastázy musí podstoupit radioterapii ve stejný den, asistovaná léčba IGRT je nutností, o rozšíření PTV se rozhodne zvlášť pro každé léčené místo.

Pacienti dostanou jednu frakci, 3 frakce nebo 5 frakcí SBRT podle léčeného místa následovně (Údaje z protokolu NRG BR-002 a konference ASTRO 2022):

Kost (periferní a páteř): 18-24Gy/S.S nebo 30Gy/3fx nebo 35Gy/5fx Játra: 45-60Gy/3fx nebo 40-60Gy/5fx Plíce: 50-60Gy/3fx (musí být dodržena tolerance žeber) nebo 50 60Gy/5fx Ostatní (např. nadledviny a lymfatické uzliny): podle tolerance rizikových orgánů, obvykle 30Gy/3Fx nebo 40-60Gy/5fx

Nastavení a simulace ošetření:

Všichni pacienti podstoupí plánování léčby založené na CT se správnou imobilizací a pohodlnou polohou. CT skeny s vysokým rozlišením by měly být získány s jednotnou tloušťkou řezu ≤ 3 mm. Při léčbě více metastáz, jako jsou plíce a končetiny, může být nezbytná změna léčebné polohy (tj. simulace s pažemi nahoře a pažemi do strany. U metastáz v játrech a uzlinách bude nutné použít intravenózní kontrast. U ostatních metastáz (centrální a periferní plicní, cervikální/mediastinální, abdominální/pánevní a spinální/paraspinální) se použití intravenózního kontrastu doporučuje, ale bude ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře. Jako protokol SBRT tato studie vyžaduje použití IGRT, rutinní metodou ověřování bude cone-beam CT (CBCT) pomocí speciálně namontovaného kV zobrazení.

Vymezení cílového objemu a ohrožených orgánů (OAR):

Bude to prováděno pomocí směrnic pro konturování RTOG, objem projekce maximální intenzity (MIP) bude vytvořen v lézi umístěné v orgánech s pozoruhodným vnitřním pohybem (např. plicní léze), při vymezení bude provedena fúze s diagnostickým zobrazením, jako je PET/CT hrubých lézí je neproveditelné.

Plánování léčby:

Obecné pokyny zahrnují následující:

• Přijatelné jsou vícenásobné koplanární nebo nekoplanární uspořádání paprsků.
• Při léčbě malých metastáz by měl být dodržen minimální rozměr pole 3 cm.
• Dávky vyšší než předepsaná izodóza (tj. aktivní body) by měly být upraveny tak, aby se vyskytovaly v rámci cíle.

Plánování objemů SBRT v blízkosti předchozí radioterapie s toxicitou podávání SBRT do mnoha metastáz v těsné blízkosti dříve ozářených objemů je trochu náročné. Multicentrická analýza Německé společnosti pro radiační onkologii (DEGRO) byla provedena v roce 2021 a zahrnovala pacienty s primárními a sekundárními plicními nádory, kteří byli podrobeni opětovnému ozáření pomocí SBRT na stejné nebo blízké cílové objemy. Prokázala proveditelnost opětovného ozáření a bezpečný profil toxicity, bude zajištěno těsné dodržování dávkových omezení stanovených ve zprávě AAPM TG-101. Znovu ozářené objemy budou vymezeny s nejlepším možným nastavením simulace a reprodukovatelností, plány předchozí léčby budou sloučeny s překrývajícími se objemy, aby byly co nejvíce minimalizovány.

Konturování normálních tkáňových struktur Za účelem ověření každého z těchto limitů:

Orgány musí být tvarovány tak, aby bylo možné generovat příslušné objemové histogramy.

Tolerance dávky vůči OAR: bude dodržována jako pokyny konsorcia SABR zveřejněné v roce 2019.

Sběr dat:

Demografické údaje: Věk, rodinná anamnéza, komorbidita, stupeň, stadium

Hodnocení předúpravy:

Laboratorní, radiologická a patologická data, jak již bylo zmíněno.

Hodnocení odpovědi: fyzikálním vyšetřením a standardním zobrazením (CT hrudníku, břicha a pánve s kontrastem a kostním skenem nebo PET/CT, v indikaci lze použít i jiné specifické techniky), bude se řídit kritérii RECIST 1.1.

Obr: Consort Diagram ukazující plán léčby a randomizace g) Možné riziko: Nežádoucí účinky akutní radiační terapie budou hodnoceny podle kritérií akutní radiační morbidity RTOG, které se v běžné praxi nejčastěji používají.

(Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Kritéria toxicity skupiny Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) a Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 30. března 1995; 31(5):1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.) Pozdní účinky budou hlášeny podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 Nežádoucí účinky související s SBRT pro léčbu metastáz jsou závislé na umístění léčených metastáz, stejně jako na expozici okolních normálních tkání. U všech léčených metastáz se únava pravděpodobně objeví a měla by být přechodná, trvající < 8 týdnů. Další nežádoucí příhody pravděpodobně souvisejí se specifickou metastatickou lokalizací, která obdržela SBRT, jako je ezofagitida a pneumonitida během léčby plicních lézí, erytému a alopecie při léčbě kostních míst a gastrointestinálních potíží v objemech souvisejících s trávicím traktem.

Komplikace systémové léčby: budou prodiskutovány na schůzce Multidisciplinárního týmu před zařazením do léčebného protokolu, pacienti jsou o nich rovněž povinni být informováni, formulář informovaného souhlasu se zařazením do této studie bude mít zvláštní část pro uvedení možných nežádoucí účinky dané systémové léčby i radioterapie.

h) Primární výstupní parametry:

• Přežití bez progrese (PFS) a celková míra odezvy (ORR) i) Sekundární výsledné parametry:
• Celkové přežití (OS)
• Měření kvality života (QoL) u pacientek obou ramen během období sledování pomocí verifikovaného dotazníku Breast Cancer Treatment Outcome Scale (BCTOS).

• Výskyt a stupně toxicit souvisejících s léčbou u pacientů obou ramen během období sledování.

  j) Velikost vzorku: Tato studie má za cíl zhodnotit přežití bez progrese u pacientek s extrakraniálním oligometastatickým karcinomem prsu, kterým byla kromě standardní systémové léčby podávána buď standardní systémová léčba, nebo ablativní radioterapie, v poměru 1:1. Na základě předchozích studií; Glemarec G a kol. (2023) & Trovo M et al., (2018), 1 rok přežití bez progrese bylo 93 % a 75 % pro systémovou léčbu samotnou (skupina 1) a lokální ablativní léčbu (skupina 2), v tomto pořadí, takže potřebujeme studovat 70 pacientů na skupinu . Toto číslo bude kompenzováno o 5 % za podezření na ztráty, takže konečná velikost vzorku bude 75 pacientek na skupinu (celkem 150 pacientek s rakovinou prsu), aby bylo možné zamítnout nulovou hypotézu. Pravděpodobnost chyby typu I spojená s testem této nulové hypotézy je 0,05 a chyba typu Ц byla 0,2. Velikost vzorku byla vypočítána pomocí statistického balíčku Med calc (18.2.1) (34, 35).

  k) Statistická analýza: Správa a analýza dat bude provedena pomocí Statistického balíčku pro společenské vědy (SPSS) vs. 28. Číselné údaje budou shrnuty pomocí průměrů a směrodatných odchylek nebo mediánů a rozsahů, podle potřeby. Kategorická data budou shrnuta jako čísla a procenta. Numerická data budou zkoumána na normalitu pomocí Kolmogrova-Smirnovova testu a Shapiro-Wilkova testu. Srovnání mezi dvěma skupinami pro normálně rozdělené číselné proměnné bude provedeno pomocí Studentova t-testu, zatímco pro nenormálně rozdělené číselné proměnné bude srovnání provedeno Mann-Whitney testem. K porovnání mezi skupinami s ohledem na kategorická data se podle potřeby použijí Chi kvadrát nebo Fisherovy testy.

K odhadu celkového přežití a přežití bez progrese bude použita Kaplan-meire metoda. Celkové přežití bude vypočítáno od data diagnózy do data úmrtí nebo poslední kontroly. Zatímco přežití bez progrese bude počítáno od data zahájení léčby do data progrese. Rozdíly mezi křivkami přežití budou hodnoceny na statistickou významnost pomocí log-rank testu. K vyhodnocení nezávislých prognostických proměnných ovlivňujících dobu přežití bude provedena Coxova regresní analýza. Všechny testy budou oboustranné. P-hodnoty < 0,05 budou považovány za významné.

10-časový plán (kdy začít/kdy se očekává dokončení/kdy zveřejnit) Začátek od: duben 2023 Předpokládaný čas dokončení: březen 2025 Předpokládané datum zveřejnění: říjen 2025 11-Schválení etickou komisí:

• Tato studie bude zahájena po schválení institucionální revizní radou a výborem pro etický výzkum.
• Protokol studie bude předložen vědecké etické komisi oddělení radioterapie Národního onkologického institutu – Káhirské univerzity.
• Údaje pacientů budou prezentovány anonymně s ochranou soukromí a důvěrnosti.
• Cíl a charakter studie bude vysvětlen každému pacientovi před jeho zařazením do studie. Před zařazením bude od každého pacienta nebo jeho příbuzného prvního stupně získán informovaný písemný souhlas.