Metastasengerichte therapie voor oligometastatische borstkanker

Doelstellingen:

Primaire doelen:

• Beoordeling van de uitkomst (progressievrije overleving) van patiënten met extracraniale oligometastatische borstkanker die systemische standaardbehandeling krijgen, vergeleken met patiënten die ablatieve radiotherapie krijgen als aanvulling op systemische behandeling

Secundaire doelstellingen:

• Verbetering van de levenskwaliteit van patiënten met oligometastatische borstkanker (OMBC)
• Zorgen voor een veilig toxiciteitsprofiel bij de patiënten die SBRT krijgen op de gemetastaseerde plaatsen naast de SOC-behandeling versus patiënten die alleen een SOC-behandeling krijgen.

Studiemethodologie:

1. Studieontwerp: gerandomiseerde gecontroleerde studie.
2. Onderzoekspopulatie en ziekte Toestand: Volwassen vrouwelijke patiënten met pathologisch en radiologisch bewezen oligometastatische borstkanker, die zich melden bij het National Cancer Institute, Cairo University.

3. Achtergrond en demografische kenmerken:

   Volwassen (>18 jaar oud), Egyptische vrouwelijke patiënten, die zich voor behandeling aanmelden bij het National Cancer Institute, Universiteit van Caïro. Er zal een gedetailleerde geïnformeerde toestemming worden ondertekend; goede anticonceptie is een must tijdens systemische en radiotherapiebehandeling.

4. Inclusiecriteria:

i) Vrouwelijke patiënten van 18 tot 70 jaar. ii) Pathologisch bewijs van borstkanker, elke graad, elk T-stadium. iii) Radiologisch (minstens) bewijs van metastatische activiteit met een maximum aantal van 5 extracraniale laesies.

iv) Prestatiestatus ≤ 2 v) Geen reeds bestaande aandoeningen die radiotherapie kunnen verbieden. e) Uitsluitingscriteria i) Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. ii) Voorafgaande radiotherapie op de getroffen plaats(en) in minder dan een jaar. iii) Actieve bindweefselziekten (bijv. reumatoïde artritis). iv) Progressie naar wijdverspreide metastatische ziekte. v) Gevallen met hersenmetastasen

f) Interventies (in details):

Evaluatie vóór de behandeling:

Laboratoriumstudies:

CBC, lever- en nierfuncties en tumormarkers (CA15-3, CEA en CA-125)

Beeldvormende onderzoeken:

Initiële sono-mammografie voor beoordeling van lokale ziekte (MRI-borst moet worden uitgevoerd wanneer dit geïndiceerd is, bijvoorbeeld bij jonge patiënten met dicht borstweefsel: ACR C&D).

Metastatische opwerking voor het vaststellen van de oligometastatische status: CT borstkas, buik en bekken in contrast met botscan of PET/CT, meer geavanceerde beeldvormingstechnieken moeten worden toegepast als de modaliteiten er niet in slagen de metastatische status vast te stellen (bijv. dynamische MRI van de lever in gevallen waarbij conventionele beeldvorming er niet in slaagt de aard van een vermoedelijke focale laesie in de lever te bevestigen).

Pathologische diagnose: Tru-Cut-, core-cut- of excisiebiopsie van verdachte primaire borstmassa, ook kernbiopsie van vermoedelijke metastatische locatie wanneer aangegeven.

Behandelplan:

Patiënten worden gerandomiseerd in 2 armen: (FIG.A) i) Arm A (interventioneel) ii) Arm B (controle)

• De interventionele arm zal in eerste instantie metastasegerichte therapie (MDT) krijgen met behulp van stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT) voor oligometastatische laesies, samen met een systemische standaardbehandeling (SOC), afhankelijk van de beslissing van het multidisciplinaire team.
• De controlearm ontvangt alleen SOC.
• Locoregionale controle op de primaire fase zal plaatsvinden in gevallen met regressieve ziekte of volledige respons volgens de RECIST 1.1-criteria.

Het bestralingsschema in arm A ziet er als volgt uit:

Het wordt aanbevolen om SBRT binnen maximaal 3 weken na het begin van de eerste sessie af te ronden. Niet alle metastasen hoeven op dezelfde dag bestraald te worden. IGRT-ondersteunde behandeling is een must. PTV-uitbreiding zal voor elke behandelde plaats afzonderlijk worden beslist.

Patiënten zullen als volgt een enkele fractie, 3 fracties of 5 fracties SBRT ontvangen, afhankelijk van de behandelde plaats (gegevens uit het NRG BR-002-protocol en de ASTRO 2022-conferentie):

Bot (perifeer en wervelkolom): 18-24Gy/S.S of 30Gy/3fx of 35Gy/5fx Lever: 45-60Gy/3fx of 40-60Gy/5fx Long: 50-60Gy/3fx (er moet aan de ribtolerantie worden voldaan) of 50- 60Gy/5fx Overige (bijv. bijnieren en lymfeklieren): afhankelijk van de risico-orgaantoleranties, meestal 30Gy/3Fx of 40-60Gy/5fx

Behandelingsopstelling en simulatie:

Alle patiënten zullen een CT-gebaseerde behandelplanning ondergaan, met de juiste immobilisatie en een comfortabele opstelling. CT-scans met hoge resolutie moeten worden verkregen met een uniforme plakdikte van ≤ 3 mm. Bij de behandeling van meerdere metastasen, zoals een long en ledematen, kan het nodig zijn de behandelpositie te variëren (d.w.z. simulatie met armen omhoog en armen opzij). Bij lever- en knooppuntenmetastasen is het gebruik van IV-contrast nodig. Voor andere metastasen (centrale en perifere long, cervicaal/mediastinaal, buik-bekken en wervelkolom/paraspinaal) wordt het gebruik van IV-contrastmiddel aangemoedigd, maar dit wordt overgelaten aan het oordeel van de behandelende arts. Als SBRT-protocol vereist dit onderzoek het gebruik van IGRT, waarbij cone-beam CT (CBCT) met behulp van een speciaal gemonteerde kV-beeldvorming de routinematige verificatiemethode zal zijn.

Afbakening van het doelvolume en de risicoorganen (OAR's):

Het zal worden gedaan met behulp van de RTOG-contourrichtlijnen, er zal een maximale intensiteitsprojectie (MIP)-volume worden gecreëerd in laesies die zich bevinden in organen met opmerkelijke interne beweging (bijv. longlaesies), er zal fusie met diagnostische beeldvorming zoals PET/CT plaatsvinden bij het afbakenen van grove laesies is niet haalbaar.

Behandelplanning:

Algemene richtlijnen omvatten het volgende:

• Meerdere coplanaire of niet-coplanaire bundelopstellingen zijn aanvaardbaar.
• Bij de behandeling van kleine metastasen moet een minimale veldafmeting van 3 cm in acht worden genomen.
• Doses hoger dan de voorgeschreven isodosis (d.w.z. hotspots) moeten worden gemanipuleerd zodat ze binnen het doelbereik voorkomen.

Het plannen van SBRT in de buurt van eerdere radiotherapievolumes met toxiciteit bij het afleveren van SBRT bij meerdere metastasen in de nabijheid van eerder bestraalde volumes is een beetje uitdagend. In 2021 werd een multicentrische analyse uitgevoerd door de Duitse Vereniging voor Radiotherapie (DEGRO), waarbij patiënten met primaire en secundaire longtumoren betrokken waren die opnieuw bestraald waren met behulp van SBRT tot hetzelfde of bijna doelvolumes. Het toonde de haalbaarheid van herbestraling en een veilig toxiciteitsprofiel aan, waarbij strikte naleving van de dosisbeperkingen uit het AAPM TG-101-rapport zal worden verzekerd. Opnieuw bestraalde volumes zullen worden afgebakend met de best mogelijke simulatie-opstelling en reproduceerbaarheid, plannen van eerdere behandelingen zullen worden samengevoegd met overlappende volumes om zoveel mogelijk te minimaliseren.

Contouren van normale weefselstructuren Om elk van deze grenzen te verifiëren:

De organen moeten een zodanige vorm hebben dat geschikte volumehistogrammen kunnen worden gegenereerd.

Dosistolerantie voor OAR's: zal worden gevolgd zoals de SABR-consortiumrichtlijnen die in 2019 zijn gepubliceerd.

Gegevensverzameling:

Demografische gegevens: leeftijd, familiegeschiedenis, comorbiditeit, graad, stadium

Evaluatie voorbehandeling:

Laboratorium-, radiologische en pathologische gegevens zoals eerder vermeld.

Reactie-evaluatie: door lichamelijk onderzoek en standaard beeldvorming (CT borst, buik en bekken met contrast en botscan of PET/CT, andere specifieke technieken kunnen worden gebruikt indien geïndiceerd), zal het de RECIST 1.1-criteria volgen.

Afb.: Consortdiagram met routekaart voor behandeling en randomisatie. g) Mogelijk risico: Bijwerkingen van acute radiotherapie worden gescoord volgens de RTOG-criteria voor acute stralingsmorbiditeit, die in de routinepraktijk het meest worden gebruikt.

(Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxiciteitscriteria van de Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) en de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 30 maart 1995; 31(5):1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.) Late effecten zullen worden gerapporteerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse events (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 Bijwerkingen gerelateerd aan SBRT voor de behandeling van metastasen zijn afhankelijk van de locatie van de behandelde metastasen, evenals van de blootstelling aan omliggende normale weefsels. Bij alle behandelde metastasen is het waarschijnlijk dat vermoeidheid optreedt. Deze vermoeidheid moet van voorbijgaande aard zijn en < 8 weken duren. Andere bijwerkingen houden waarschijnlijk verband met de specifieke metastatische locatie waarop SBRT wordt toegediend, zoals oesofagitis en pneumonitis tijdens de behandeling van longlaesies, erytheem en alopecia bij de behandeling van benige plaatsen en maag-darmklachten in volumes die verband houden met het spijsverteringskanaal.

Complicaties van systemische behandeling: deze zullen worden besproken in de multidisciplinaire teamvergadering voorafgaand aan inschrijving in het behandelprotocol, patiënten moeten er ook over worden geïnformeerd, het geïnformeerde toestemmingsformulier voor opname in dit onderzoek zal een speciaal gedeelte bevatten waarin de mogelijke complicaties worden vermeld. bijwerkingen van de gegeven systemische behandeling en radiotherapie.

h) Primaire uitkomstparameters:

• Progressievrije overleving (PFS) en algeheel responspercentage (ORR) i) Secundaire uitkomstparameters:
• Totale overleving (OS)
• Metingen van de kwaliteit van leven (KvL) bij patiënten uit beide armen tijdens de follow-upperiode met behulp van de door de Breast Cancer Treatment Outcome Scale (BCTOS) geverifieerde vragenlijst.

• Het voorkomen en de mate van behandelingsgerelateerde toxiciteiten bij patiënten in beide armen tijdens de follow-upperiode.

  j) Steekproefomvang: Dit onderzoek is gericht op het beoordelen van de progressievrije overleving van patiënten met extracraniale oligometastatische borstkanker die ofwel standaard systemische behandeling of ablatieve radiotherapie krijgen naast de standaard systemische behandeling, met een verhouding van 1:1. Gebaseerd op eerdere onderzoeken; Glemarec G et al. (2023) & Trovo M et al., (2018), de progressievrije overleving na 1 jaar was 93% en 75% voor respectievelijk systemische behandeling alleen (groep 1) en lokale ablatieve behandeling (groep 2), dus we moeten 70 patiënten per groep onderzoeken . Dit aantal zal worden gecompenseerd met 5% voor vermoedelijke verliezen, zodat de uiteindelijke steekproefomvang 75 patiënten per groep zal zijn (in totaal 150 borstkankerpatiënten) om de nulhypothese te kunnen verwerpen. De kans op een Type I-fout die gepaard gaat met het testen van deze nulhypothese is 0,05 en de type Ц-fout was 0,2. De steekproefomvang werd berekend met behulp van de statistische pakketversie van Med Calc (18.2.1) (34, 35).

  k) Statistische analyse: Gegevensbeheer en -analyse zullen worden uitgevoerd met behulp van Statistical Package for Social Sciences (SPSS) vs. 28. Numerieke gegevens zullen worden samengevat met behulp van gemiddelden en standaarddeviaties of medianen en bereiken, indien van toepassing. Categorische gegevens worden samengevat in cijfers en percentages. Numerieke gegevens zullen worden onderzocht op normaliteit met behulp van de Kolmogrov-Smirnov-test en de Shapiro-Wilk-test. Vergelijkingen tussen twee groepen voor normaal verdeelde numerieke variabelen zullen worden gedaan met behulp van de Student's t-test, terwijl voor niet-normaal verdeelde numerieke variabelen vergelijkingen zullen worden gedaan met behulp van de Mann-Whitney-test. Chi-kwadraat- of Fisher's-tests zullen worden gebruikt om de groepen te vergelijken met betrekking tot categorische gegevens, indien van toepassing.

De Kaplan-meire-methode zal worden gebruikt om de totale overleving en de progressievrije overleving te schatten. De totale overleving wordt berekend vanaf de datum van diagnose tot de datum van overlijden of de laatste follow-up. Terwijl de progressievrije overleving zal worden berekend vanaf de datum van start van de behandeling tot de datum van progressie. Verschillen tussen de overlevingscurven zullen worden beoordeeld op statistische significantie met de log-rank-test. Cox-regressieanalyse zal worden uitgevoerd om onafhankelijke prognostische variabelen die de overlevingstijd beïnvloeden te evalueren. Alle tests zullen tweezijdig zijn. P-waarden < 0,05 worden als significant beschouwd.

10-Tijdsplan (wanneer starten/wanneer verwacht te eindigen/wanneer publiceren) Start vanaf: april 2023 Verwachte eindtijd: maart 2025 Verwachte datum voor publicatie: oktober 2025 11- Goedkeuring ethische commissie:

• Dit onderzoek zal worden gestart na goedkeuring van de Institutional Review Board en de Ethical Research Committee.
• Het onderzoeksprotocol zal worden gepresenteerd aan de Wetenschappelijke Ethische Commissie van de afdeling radiotherapie van het National Cancer Institute - Universiteit van Caïro.
• De gegevens van patiënten worden anoniem gepresenteerd met bescherming van de privacy en vertrouwelijkheid.
• Het doel en de aard van het onderzoek zullen aan elke patiënt worden uitgelegd voordat deze aan het onderzoek wordt toegevoegd. Voorafgaand aan de inschrijving zal van elke patiënt of een familielid in de eerste graad een geïnformeerde schriftelijke toestemming worden verkregen.