Thérapie dirigée contre les métastases pour le cancer du sein oligométastatique

Objectifs:

Objectifs principaux:

• Évaluation des résultats (survie sans progression) des patientes atteintes d'un cancer du sein oligométastatique extracrânien recevant un traitement systémique standard par rapport aux patientes recevant une radiothérapie ablative en plus d'un traitement systémique

Objectifs secondaires :

• Améliorer la qualité de vie des patientes atteintes d'un cancer du sein oligométastatique (OMBC)
• Assurer un profil de toxicité sûr parmi les patients recevant SBRT sur les sites métastatiques en plus du traitement SOC par rapport aux patients qui reçoivent un traitement SOC seul.

Méthodologie d'étude :

1. Conception de l'étude : essai contrôlé randomisé.
2. Population étudiée et maladie Condition : Patientes adultes, atteintes d'un cancer du sein oligométastatique prouvé pathologiquement et radiologiquement, se présentant à l'Institut national du cancer de l'Université du Caire.

3. Contexte et caractéristiques démographiques :

   Adultes (> 18 ans), patientes égyptiennes, qui se présentent pour un traitement à l'Institut national du cancer de l'Université du Caire. Un consentement éclairé détaillé sera signé, une contraception appropriée est indispensable pendant le traitement systémique et de radiothérapie.

4. Critère d'intégration:

i) Patientes âgées de 18 à 70 ans. ii) Preuve pathologique de cancer du sein, tout grade, tout stade T. iii) Preuve radiologique (au moins) d'activité métastatique avec un nombre maximum de 5 lésions extracrâniennes.

iv) État de performance ≤ 2 v) Aucune condition préexistante pouvant interdire la radiothérapie. e) Critères d'exclusion i) Femmes enceintes et allaitantes. ii) Radiothérapie antérieure sur le(s) site(s) affecté(s) en moins d'un an. iii) Maladies actives du tissu conjonctif (par exemple polyarthrite rhumatoïde). iv) Progression vers une maladie métastatique généralisée. v) Cas de métastases cérébrales

f) Interventions (en détails) :

Évaluation avant traitement :

Etudes en laboratoire :

CBC, fonctions hépatiques et rénales et marqueurs tumoraux (CA15-3, CEA et CA-125)

Études d'imagerie :

Sonomammographie initiale pour l'évaluation de la maladie locale (IRM mammaire à réaliser chaque fois que cela est indiqué, par exemple patientes jeunes présentant un tissu mammaire dense : ACR C&D).

Bilan métastatique pour établir le statut oligométastatique : tomodensitométrie thoracique, abdominale et pelvienne avec contraste avec scintigraphie osseuse ou TEP/CT, techniques d'imagerie plus sophistiquées à réaliser en cas d'échec des modalités permettant d'établir le statut métastatique (par exemple, IRM dynamique du foie dans les cas (dont l'imagerie conventionnelle ne parvient pas à confirmer la nature d'une suspicion de lésion focale hépatique).

Diagnostic pathologique : Tru-Cut, biopsie par carottage ou excision d'une masse mammaire primaire suspecte, également biopsie par carottage à partir d'un site métastatique suspecté, chaque fois que cela est indiqué.

Plan de traitement:

Les patients seront randomisés en 2 bras : (FIG.A) i) Bras A (interventionnel) ii) Bras B (contrôle)

• Le bras interventionnel recevra une thérapie dirigée par les métastases (MDT) utilisant la radiothérapie corporelle stéréotaxique (SBRT) sur les lésions oligométastatiques initialement ainsi qu'un traitement systémique standard (SOC) selon la discrétion de la décision de l'équipe multidisciplinaire.
• Le bras de contrôle recevra seul le SOC.
• Le contrôle locorégional jusqu'au primaire sera effectué en cas de maladie régressive ou de réponse complète selon les critères RECIST 1.1.

Le programme de rayonnement dans le bras A sera le suivant :

Il est recommandé de terminer le SBRT dans un délai maximum de 3 semaines à compter du début de la première séance. Toutes les métastases n'ont pas besoin de recevoir une radiothérapie le même jour, un traitement assisté par IGRT est indispensable, l'extension du PTV sera décidée séparément pour chaque site traité.

Les patients recevront une fraction unique, 3 fractions ou 5 fractions de SBRT selon le site traité comme suit (données du protocole NRG BR-002 et de la conférence ASTRO 2022) :

Os (périphérique et colonne vertébrale) : 18-24Gy/S.S ou 30Gy/3fx ou 35Gy/5fx Foie : 45-60Gy/3fx ou 40-60Gy/5fx Poumon : 50-60Gy/3fx (la tolérance des côtes doit être respectée) ou 50- 60Gy/5fx Autres (par exemple surrénales et ganglions lymphatiques) : selon les tolérances des organes à risque, généralement 30Gy/3Fx ou 40-60Gy/5fx

Configuration et simulation du traitement :

Tous les patients subiront une planification de traitement basée sur la tomodensitométrie avec une immobilisation appropriée et une position d'installation confortable. Des tomodensitogrammes haute résolution doivent être obtenus avec une épaisseur de coupe uniforme ≤ 3 mm. Lors du traitement de métastases multiples telles qu'un poumon et des extrémités, il peut être nécessaire de varier la position de traitement (c'est-à-dire une simulation avec les bras levés et les bras sur le côté). L'utilisation d'un produit de contraste IV sera nécessaire en cas de métastases hépatiques et ganglionnaires. Pour les autres métastases (poumon central et périphérique, cervical/médiastinal, abdomino-pelvien et rachidien/paraspinal), l'utilisation du produit de contraste IV est encouragée mais sera laissée à la discrétion du médecin traitant. En tant que protocole SBRT, cette étude nécessite l'utilisation de l'IGRT, la tomodensitométrie à faisceau conique (CBCT) utilisant une imagerie kV spécialement montée sera la méthode de vérification de routine.

Délimitation du volume cible et des organes à risque (OAR) :

Cela sera réalisé en utilisant les directives de contour RTOG, un volume de projection d'intensité maximale (MIP) sera créé dans une lésion située dans des organes présentant un mouvement interne remarquable (par exemple des lésions pulmonaires), une fusion avec une imagerie diagnostique telle que la TEP/TDM sera effectuée lors de la délimitation. des lésions macroscopiques est irréalisable.

Planification du traitement :

Les directives générales sont les suivantes :

• Plusieurs configurations de faisceaux coplanaires ou non coplanaires sont acceptables.
• Une dimension de champ minimale de 3 cm doit être observée lors du traitement de petites métastases.
• Les doses supérieures à l'isodose prescrite (c'est-à-dire les points chauds) doivent être manipulées pour se produire dans les limites de la cible.

Planifier des volumes de radiothérapie SBRT proches des volumes antérieurs avec une toxicité liée à l'administration de SBRT à plusieurs métastases à proximité immédiate de volumes précédemment irradiés est un peu difficile. Une analyse multicentrique de la Société allemande de radio-oncologie (DEGRO) a été réalisée en 2021, incluant des patients atteints de tumeurs pulmonaires primaires et secondaires qui ont été soumis à une réirradiation par SBRT à des volumes cibles identiques ou proches. Il a montré la faisabilité de la réirradiation et un profil de toxicité sûr, le strict respect des contraintes de dose fixées par le rapport AAPM TG-101 sera assuré. Les volumes réirradiés seront délimités avec la meilleure configuration de simulation et la meilleure reproductibilité possibles, les plans du traitement précédent seront fusionnés avec des volumes qui se chevauchent pour être minimisés autant que possible.

Contournage des structures tissulaires normales Afin de vérifier chacune de ces limites :

Les organes doivent être profilés de telle sorte que des histogrammes de volume appropriés puissent être générés.

Tolérance de dose aux OAR : sera suivie comme les lignes directrices du consortium SABR publiées en 2019.

Collecte de données:

Données démographiques : âge, antécédents familiaux, comorbidité, grade, stade

Évaluation avant traitement :

Données de laboratoire, radiologiques et pathologiques comme mentionné précédemment.

Évaluation de la réponse : par examen physique et imagerie standard (CT thorax, abdomen et bassin avec contraste et scintigraphie osseuse ou TEP/CT, d'autres techniques spécifiques peuvent être utilisées si indiqué), il suivra les critères RECIST 1.1.

Fig : Diagramme du consort montrant la feuille de route du traitement et de la randomisation g) Risque possible : les événements indésirables de radiothérapie aiguë seront notés selon les critères de morbidité radiologique aiguë RTOG qui sont les plus couramment utilisés dans la pratique de routine.

(Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Critères de toxicité du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) et de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 30 mars 1995 ; 31(5):1341-6. est ce que je: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID : 7713792.) Les effets tardifs seront signalés conformément aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 Les événements indésirables liés à la SBRT pour le traitement des métastases dépendent de la localisation des métastases traitées, ainsi que de l'exposition des tissus normaux environnants. Pour toutes les métastases traitées, une fatigue est susceptible de survenir et doit être transitoire, durant < 8 semaines. D'autres événements indésirables sont susceptibles d'être liés à la localisation métastatique spécifique recevant la SBRT, tels que l'œsophagite et la pneumopathie lors du traitement de lésions pulmonaires, l'érythème et l'alopécie lors du traitement des sites osseux et les troubles gastro-intestinaux dans les volumes liés au tube digestif.

Complications du traitement systémique : elles seront discutées lors de la réunion de l'équipe multidisciplinaire avant l'inscription au protocole de traitement, les patients doivent également en être informés, le formulaire de consentement éclairé pour l'inclusion dans cette étude comportera une section spéciale pour indiquer les éventuelles effets secondaires du traitement systémique donné ainsi que de la radiothérapie.

h) Paramètres de résultat principaux :

• Survie sans progression (SSP) et taux de réponse global (ORR) i) Paramètres de résultats secondaires :
• Survie globale (OS)
• Mesures de la qualité de vie (QdV) chez les patientes des deux bras pendant la période de suivi à l'aide du questionnaire vérifié sur l'échelle de résultats du traitement du cancer du sein (BCTOS).

• Occurrence et degrés de toxicités liées au traitement chez les patients des deux bras au cours de la période de suivi.

  j) Taille de l'échantillon : Cette étude vise à évaluer la survie sans progression des patientes atteintes d'un cancer du sein oligométastatique extracrânien recevant soit un traitement systémique standard, soit une radiothérapie ablative en plus du traitement systémique standard, avec un rapport de 1 : 1. Basé sur des études antérieures ; Glémarec G et al. (2023) & Trovo M et al., (2018), la survie sans progression à 1 an était respectivement de 93 % et 75 % pour le traitement systémique seul (groupe 1) et le traitement ablatif local (groupe 2), nous devons donc étudier 70 patients par groupe. . Ce nombre sera compensé de 5 % pour les pertes suspectées, la taille de l'échantillon final sera donc de 75 patientes par groupe (total 150 patientes atteintes d'un cancer du sein) pour pouvoir rejeter l'hypothèse nulle. La probabilité d'erreur de type I associée au test de cette hypothèse nulle est de 0,05 et l'erreur de type Ö était de 0,2. La taille de l'échantillon a été calculée à l'aide de la version du progiciel statistique Med calc (18.2.1) (34, 35).

  k) Analyse statistique : la gestion et l'analyse des données seront effectuées à l'aide du progiciel statistique pour les sciences sociales (SPSS) vs 28. Les données numériques seront résumées à l'aide de moyennes et d'écarts types ou de médianes et de plages, selon le cas. Les données catégorielles seront résumées sous forme de nombres et de pourcentages. Les données numériques seront explorées pour la normalité à l'aide du test de Kolmogrov-Smirnov et du test de Shapiro-Wilk. Les comparaisons entre deux groupes pour les variables numériques normalement distribuées seront effectuées à l'aide du test t de Student tandis que pour les variables numériques non normalement distribuées, les comparaisons seront effectuées par le test de Mann-Whitney. Les tests du Chi carré ou de Fisher seront utilisés pour comparer les groupes en ce qui concerne les données catégorielles, le cas échéant.

La méthode Kaplan-Meire sera utilisée pour estimer la survie globale et la survie sans progression. La survie globale sera calculée à partir de la date du diagnostic jusqu'à la date du décès ou du dernier suivi. Alors que la survie sans progression sera calculée à partir de la date de début du traitement jusqu'à la date de progression. Les différences entre les courbes de survie seront évaluées pour leur signification statistique avec le test du log-rank. Une analyse de régression de Cox sera effectuée pour évaluer les variables pronostiques indépendantes affectant la durée de survie. Tous les tests seront bilatéraux. Les valeurs P <0,05 seront considérées comme significatives.

Plan en 10 délais (quand commencer/quand devrait se terminer/quand publier) Début à partir de : avril 2023 Heure de fin prévue : mars 2025 Date prévue de publication : octobre 2025 11-Approbation du comité d'éthique :

• Cette étude débutera après l'approbation du comité d'examen institutionnel et du comité d'éthique de la recherche.
• Le protocole de l'étude sera présenté au comité d'éthique scientifique du département de radiothérapie de l'Institut national du cancer - Université du Caire.
• Les données des patients seront présentées de manière anonyme avec protection de la vie privée et de la confidentialité.
• Le but et la nature de l'étude seront expliqués à chaque patient avant son inclusion dans l'étude. Un consentement écrit éclairé sera obtenu de chaque patient ou d'un parent au premier degré avant l'inscription.