Metastasestyret terapi for oligometastatisk brystkræft

Mål:

Primære mål:

• Vurdering af resultatet (progressionsfri overlevelse) af patienter med ekstrakraniel oligometastatisk brystkræft, der modtager standardbehandling systemisk behandling sammenlignet med patienter, der får ablativ strålebehandling ud over systemisk behandling

Sekundære mål:

• Forbedring af livskvaliteten for patienter med oligometastatisk brystkræft (OMBC)
• Sikring af en sikker toksicitetsprofil blandt de patienter, der modtager SBRT til de metastatiske steder ud over SOC-behandling kontra patienter, der modtager SOC-behandling alene.

Studiemetode:

1. Studiedesign: Randomiseret kontrolleret forsøg.
2. Undersøgelsespopulation og sygdomstilstand: Voksne kvindelige patienter med patologisk og radiologisk dokumenteret oligometastatisk brystkræft, der præsenteres for National Cancer Institute, Cairo University.

3. Baggrund og demografiske karakteristika:

   Voksne (>18 år), egyptiske kvindelige patienter, som præsenterer sig for behandling i National Cancer Institute, Cairo University. Et detaljeret informeret samtykke vil blive underskrevet, korrekt prævention er et must under systemisk behandling og strålebehandling.

4. Inklusionskriterier:

i) Kvindelige patienter i alderen 18 til 70 år. ii) Patologiske tegn på brystkræft, enhver grad, ethvert T-stadium. iii) Radiologisk (mindst) tegn på metastatisk aktivitet med maksimalt antal 5 ekstrakranielle læsioner.

iv) Ydeevnestatus ≤ 2 v) Ingen allerede eksisterende tilstande, der kan forbyde strålebehandling. e) Eksklusionskriterier i) Gravide og ammende kvinder. ii) Forudgående strålebehandling til berørte steder på mindre end et år. iii) Aktive bindevævssygdomme (f.eks. reumatoid arthritis). iv) Progression til udbredt metastatisk sygdom. v) Tilfælde med hjernemetastaser

f) Interventioner (i detaljer):

Evaluering før behandling:

Laboratorieundersøgelser:

CBC, lever- og nyrefunktioner og tumormarkører (CA15-3, CEA og CA-125)

Billedundersøgelser:

Indledende sono-mammografi til vurdering af lokal sygdom (MRI-bryst skal udføres, når det er indiceret, f.eks. unge patienter med tæt brystvæv: ACR C&D).

Metastatisk oparbejdning til etablering af oligometastatisk status: CT bryst, abdomen og bækken med kontrast til knoglescanning eller PET/CT, mere sofistikerede billeddannelsesteknikker, der skal udføres i tilfælde af manglende modaliteter til at fastslå den metastatiske status (f.eks. Dynamisk MRI af leveren i tilfælde hvilken konventionel billeddannelse ikke bekræfter arten af ​​en formodet fokal leverlæsion).

Patologisk diagnose: Tru-Cut, core-cut eller excisional biopsi fra mistænkelig primær brystmasse, også core biopsi fra mistænkt metastatisk sted, når det er indiceret.

Behandlingsplan:

Patienterne vil blive randomiseret i 2 arme: (FIG.A) i) Arm A (interventionel) ii) Arm B (kontrol)

• Den interventionelle arm vil modtage Metastasis Directed Therapy (MDT) ved hjælp af Stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) til oligometastatiske læsioner initialt sammen med standardbehandling systemisk behandling (SOC) i henhold til skøn af multidisciplinær teambeslutning.
• Kontrolarmen modtager SOC alene.
• Lokoregional kontrol til det primære vil blive udført i tilfælde med regressiv sygdom eller fuldstændig respons i henhold til RECIST 1.1 kriterier.

Strålingsplanen i arm A vil være som følger:

Det anbefales, at SBRT afsluttes inden for højst 3 uger efter starten af ​​den første session. Ikke alle metastaser behøver at modtage strålebehandling på samme dag, IGRT-assisteret behandling er et must, PTV-udvidelse vil blive besluttet separat for hvert behandlet sted.

Patienterne vil modtage en enkelt fraktion, 3 fraktioner eller 5 fraktioner af SBRT i henhold til det behandlede sted som følger (data fra NRG BR-002-protokollen og ASTRO 2022-konferencen):

Knogle (perifer og rygsøjle): 18-24Gy/S.S eller 30Gy/3fx eller 35Gy/5fx Lever: 45-60Gy/3fx eller 40-60Gy/5fx Lunge: 50-60Gy/3fx (ribbentolerance skal være opfyldt 50- eller) 60Gy/5fx Andre (f.eks. binyrer og lymfeknuder): i henhold til risikoorgantolerancer, normalt 30Gy/3Fx eller 40-60Gy/5fx

Behandlingsopsætning og simulering:

Alle patienter vil gennemgå CT-baseret behandlingsplanlægning med korrekt immobilisering og behagelig opstillingsposition. CT-scanninger med høj opløsning bør opnås med ensartet skivetykkelse på ≤ 3 mm. Ved behandling af flere metastaser, såsom en lunge og ekstremiteter, kan det være nødvendigt at variere behandlingspositionen (dvs. simulering med arme opad og arme til siden. Brug af IV-kontrast vil være påkrævet for lever- og knudemetastaser. For andre metastaser (central og perifer lunge, cervikal/mediastinal, abdominal-bækken og spinal/paraspinal) tilskyndes brugen af ​​IV-kontrast, men vil blive overladt til den behandlende læges skøn. Som en SBRT-protokol kræver denne undersøgelse brugen af ​​IGRT, keglestråle-CT (CBCT) ved hjælp af en specielt monteret kV-billeddannelse vil være den rutinemæssige verifikationsmetode.

Afgrænsning af målvolumen og risikoorganer (OAR'er):

Det vil blive udført ved hjælp af RTOG-konturretningslinjerne, et maksimalt intensitetsprojektionsvolumen (MIP) vil blive skabt i læsion beliggende i organer med bemærkelsesværdig indre bevægelse (f.eks. lungelæsioner), fusion med diagnostisk billeddannelse såsom PET/CT vil blive udført ved afgrænsning af alvorlige læsioner er uoverkommelig.

Behandlingsplanlægning:

Generelle retningslinjer omfatter følgende:

• Flere koplanære eller ikke-koplanare strålearrangementer er acceptable.
• En minimumsfeltdimension på 3 cm bør observeres ved behandling af små metastaser.
• Doser, der er højere end den receptpligtige isodose (dvs. hotspots) bør manipuleres til at forekomme inden for målet.

Planlægning af SBRT nær forudgående strålebehandlingsvolumener med toksicitet ved levering af SBRT til multiple metastaser i umiddelbar nærhed af tidligere bestrålede volumener er en smule udfordrende. En multicenteranalyse af German Society of Radiation Oncology (DEGRO) blev udført i 2021, omfattede patienter med primære og sekundære lungetumorer, der har været genstand for genbestråling med SBRT til samme eller tæt på målvolumener. Det viste gennemførlighed af genbestråling og sikker toksicitetsprofil, tæt overholdelse af dosisbegrænsninger, der er lavet af AAPM TG-101-rapporten, vil blive sikret. Genbestrålede volumener vil blive afgrænset med den bedst mulige simuleringsopsætning og reproducerbarhed, planer for tidligere behandling vil blive fusioneret med overlappende volumener for at minimeres mest muligt.

Konturer af normale vævsstrukturer For at verificere hver af disse grænser:

Organerne skal kontureres således, at passende volumenhistogrammer kan genereres.

Dosistolerance over for OARs: vil blive fulgt som SABR-konsortiets retningslinjer offentliggjort i 2019.

Dataindsamling:

Demografiske data: Alder, familiehistorie, komorbiditet, grad, stadie

Evaluering af forbehandling:

Laboratorie-, radiologiske og patologiske data som tidligere nævnt.

Responsevaluering: ved fysisk undersøgelse og standardbilleddannelse (CT bryst, mave og bækken med kontrast og knoglescanning eller PET/CT, andre specifikke teknikker kan anvendes, når det er indiceret), vil det følge RECIST 1.1-kriterierne.

Fig: Konsortdiagram, der viser køreplanen for behandling og randomisering g) Mulig risiko: Akutte strålebehandlingsbivirkninger vil blive bedømt i henhold til RTOG-kriterierne for akut strålingsmorbiditet, som er det mest almindeligt anvendte i rutinepraksis.

(Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toksicitetskriterier for Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) og European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 30. marts 1995; 31(5):1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.) Senfølger vil blive rapporteret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 Uønskede hændelser relateret til SBRT til behandling af metastaser afhænger af placeringen af ​​de behandlede metastaser såvel som af eksponering af omgivende normalt væv. For alle behandlede metastaser vil der sandsynligvis forekomme træthed og bør være forbigående og vare < 8 uger. Andre uønskede hændelser er sandsynligvis relateret til det specifikke metastatiske sted, der modtager SBRT, såsom esophagitis og pneumonitis under behandling af lungelæsioner, erytem og alopeci ved behandling af knoglesteder og gastrointestinale forstyrrelser i mængder relateret til fordøjelseskanalen.

Komplikationer ved systemisk behandling: de skal drøftes i det Tværfaglige teammøde forud for optagelse i behandlingsprotokollen, patienter skal også informeres om dem, samtykkeerklæringen for optagelse i denne undersøgelse vil have et særligt afsnit til at angive evt. bivirkninger af den givne systemiske behandling samt strålebehandling.

h) Primære resultatparametre:

• Progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet responsrate (ORR) i) Sekundære udfaldsparametre:
• Samlet overlevelse (OS)
• Målinger af livskvalitet (QoL) blandt patienter i begge arme under opfølgningsperioden ved brug af et verificeret spørgeskema med Breast Cancer Treatment Outcome Scale (BCTOS).

• Forekomst og grader af behandlingsrelaterede toksiciteter blandt patienter i begge arme under opfølgningsperioden.

  j) Prøvestørrelse: Denne undersøgelse har til formål at vurdere progressionsfri overlevelse af patienter med ekstrakraniel oligometastatisk brystkræft, der modtager enten standardbehandling systemisk behandling eller ablativ strålebehandling ud over standardbehandling systemisk behandling, med forholdet 1:1. Baseret på tidligere undersøgelser; Glemarec G et al. (2023) & Trovo M et al., (2018), 1 års progressionsfri overlevelse var henholdsvis 93 % og 75 % for systemisk behandling alene (gruppe1) og lokal ablativ behandling (gruppe 2), så vi skal studere 70 patienter pr. . Dette antal vil blive kompenseret med 5 % for formodede tab, så den endelige stikprøvestørrelse vil være 75 patienter pr. gruppe (i alt 150 brystkræftpatienter) for at kunne afvise nulhypotesen. Type I fejlsandsynligheden forbundet med test af denne nulhypotese er 0,05 og type Ц fejl var 0,2. Prøvestørrelsen blev beregnet ved hjælp af Med calc statistisk pakkeversion (18.2.1) (34, 35).

  k) Statistisk analyse: Datastyring og -analyse vil blive udført ved hjælp af Statistical Package for Social Sciences (SPSS) vs. 28. Numeriske data vil blive opsummeret ved hjælp af middelværdier og standardafvigelser eller medianer og intervaller, alt efter hvad der er relevant. Kategoriske data vil blive opsummeret som tal og procenter. Numeriske data vil blive udforsket for normalitet ved hjælp af Kolmogrov-Smirnov-testen og Shapiro-Wilk-testen. Sammenligninger mellem to grupper for normalfordelte numeriske variabler vil blive udført ved hjælp af Elevens t-test, mens for ikke-normalfordelte numeriske variabler vil sammenligninger blive udført ved Mann-Whitney test. Chi square eller Fishers test vil blive brugt til at sammenligne mellem grupperne med hensyn til kategoriske data, alt efter hvad der er relevant.

Kaplan-meire metoden vil blive brugt til at estimere den samlede overlevelse og progressionsfri overlevelse. Samlet overlevelse vil blive beregnet fra dato for diagnose til dato for død eller sidste opfølgning. Mens progressionsfri overlevelse vil blive beregnet fra datoen for påbegyndelse af behandlingen til datoen for progression. Forskelle mellem overlevelseskurverne vil blive vurderet for statistisk signifikans med log-rank test. Cox regressionsanalyse vil blive udført for at evaluere uafhængige prognostiske variabler, der påvirker overlevelsestid. Alle prøver vil være tosidede. P-værdier < 0,05 vil blive betragtet som signifikante.

10-Tidsplan (hvornår skal starte/hvornår forventes afsluttet/hvornår udgivelse) Start fra: april 2023 Forventet sluttidspunkt: marts 2025 Forventet dato for udgivelse: oktober 2025 11-Godkendelse af etisk udvalg:

• Denne undersøgelse vil blive startet efter godkendelse af Institutional Review Board og Ethical Research Committee.
• Studieprotokollen vil blive præsenteret for den videnskabsetiske komité i stråleterapiafdelingen ved National Cancer Institute - Cairo University.
• Patientdata vil blive præsenteret anonymt med beskyttelse af privatlivets fred og fortrolighed.
• Formålet med og arten af ​​undersøgelsen vil blive forklaret for hver patient, inden de indgår i undersøgelsen. Der vil blive indhentet et informeret skriftligt samtykke fra hver patient eller en første grads pårørende inden tilmeldingen.