Metastaasiohjattu hoito oligometastaattiseen rintasyöpään

Tavoitteet:

Ensisijaiset tavoitteet:

• Arvioidaan kallon ulkopuolista oligometastaattista rintasyöpää sairastavien potilaiden lopputulosta (progressiivinen eloonjääminen), jotka saavat tavanomaista systeemistä hoitoa verrattuna potilaisiin, jotka saavat ablatiivista sädehoitoa systeemisen hoidon lisäksi

Toissijaiset tavoitteet:

• Oligometastaattista rintasyöpää (OMBC) sairastavien potilaiden elämänlaadun parantaminen
• Turvallisen toksisuusprofiilin varmistaminen potilailla, jotka saavat SBRT:tä metastasoituneisiin kohtiin SOC-hoidon lisäksi verrattuna potilaisiin, jotka saavat vain SOC-hoitoa.

Tutkimusmetodologia:

1. Tutkimussuunnitelma: Randomized Controlled Trial.
2. Tutkimuspopulaatio ja sairaus Kunto: Aikuiset naispotilaat, joilla on patologisesti ja radiologisesti todistettu oligometastaattinen rintasyöpä ja jotka esitellään Kairon yliopiston National Cancer Institutelle.

3. Tausta ja demografiset ominaisuudet:

   Aikuiset (>18-vuotiaat), egyptiläiset naispotilaat, jotka hakeutuvat hoitoon Kairon yliopiston National Cancer Institutessa. Yksityiskohtainen tietoinen suostumus allekirjoitetaan, asianmukainen ehkäisy on välttämätön systeemisen ja sädehoidon aikana.

4. Sisällyttämiskriteerit:

i) 18–70-vuotiaat naispotilaat. ii) Patologiset todisteet rintasyövästä, mistä tahansa asteesta tai T-vaiheesta. iii) Radiologiset (vähintään) todisteet metastaattisesta aktiivisuudesta ja enintään 5 kallon ulkopuolista vauriota.

iv) Suorituskyky ≤ 2 v) Ei olemassa olevia sairauksia, jotka saattavat estää sädehoidon. e) Poissulkemiskriteerit i) Raskaana olevat ja imettävät naiset. ii) Aiempaa sädehoitoa sairastuneelle alueelle alle vuoden sisällä. iii) Aktiiviset sidekudossairaudet (esim. nivelreuma). iv) Eteneminen laajalle levinneeksi metastaattiseksi sairaudeksi. v) Tapaukset, joissa on metastaaseja aivoissa

f) Interventiot (yksityiskohtaisesti):

Arviointi ennen hoitoa:

Laboratoriotutkimukset:

CBC, maksan ja munuaisten toiminnot ja kasvainmerkit (CA15-3, CEA ja CA-125)

Kuvantamistutkimukset:

Alkuperäinen sono-mammografia paikallisen sairauden arvioimiseksi (rintojen magneettikuvaus tehdään aina tarvittaessa, esim. nuoret potilaat, joilla on tiheä rintakudos: ACR C&D).

Metastaattinen käsittely oligometastaattisen tilan toteamiseksi: rintakehän, vatsan ja lantion CT-kuvaus, jossa on kontrasti luukuvauksella tai PET/CT:llä, kehittyneempiä kuvantamistekniikoita, jotka tehdään, jos menetelmät eivät pysty määrittämään metastaattista tilaa (esim. maksan dynaaminen MRI tapauksissa joka perinteinen kuvantaminen ei pysty vahvistamaan epäillyn maksan fokaalivaurion luonnetta).

Patologinen diagnoosi: Tru-Cut, core-cut tai excisional biopsia epäilyttävästä primaarisesta rintamassasta, myös ydinbiopsia epäillystä metastaattisesta kohdasta aina tarvittaessa.

Hoitosuunnitelma:

Potilaat satunnaistetaan kahteen haaraan: (KUVA A) i) Käsivarsi A (interventio) ii) Käsivarsi B (kontrolli)

• Interventiohaara saa metastasoitunutta terapiaa (MDT), jossa käytetään Stereotaktista kehon sädehoitoa (SBRT) oligometastaattisiin leesioihin aluksi yhdessä systeemisen hoitotavan (SOC) kanssa monitieteisen tiimipäätöksen mukaisesti.
• Ohjausvarsi vastaanottaa yksin SOC:n.
• Paikallinen alueellinen valvonta ensisijaiselle suoritetaan tapauksissa, joissa sairaus on regressiivinen tai täydellinen vaste RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.

Säteilyaikataulu haarassa A on seuraava:

SBRT on suositeltavaa suorittaa enintään 3 viikon kuluessa ensimmäisen istunnon alkamisesta. Kaikille etäpesäkkeille ei tarvitse saada sädehoitoa samana päivänä, IGRT-avusteinen hoito on pakollinen, PTV-laajennuksesta päätetään erikseen kullekin hoidettavalle alueelle.

Potilaat saavat yksittäisen fraktion, 3 fraktiota tai 5 fraktiota SBRT:tä hoidettavan paikan mukaan seuraavasti (NRG BR-002 -protokollan ja ASTRO 2022 -konferenssin tiedot):

Luu (perifeerinen ja selkä): 18-24Gy/S.S tai 30Gy/3fx tai 35Gy/5fx Maksa: 45-60Gy/3fx tai 40-60Gy/5fx Keuhkot: 50-60Gy/3fx (kylkiluiden toleranssi on täytettävä) tai 50- 60Gy/5fx Muut (esim. lisämunuaiset ja imusolmukkeet): riskielinten toleranssien mukaan, yleensä 30Gy/3Fx tai 40-60Gy/5fx

Hoidon asetukset ja simulointi:

Kaikille potilaille suunnitellaan CT-pohjaista hoitoa asianmukaisella immobilisaatiolla ja mukavalla asetuksella. Korkearesoluutioiset CT-kuvat tulee saada tasaisella viipaleen paksuudella ≤ 3 mm. Hoidettaessa useita etäpesäkkeitä, kuten keuhkoja ja raajoja, hoitoasentoa voi olla tarpeen vaihdella (eli simulointi kädet ylös ja sivut). Suonensisäisen varjoaineen käyttöä tarvitaan maksa- ja solmukudosetastaasseihin. Muissa etäpesäkkeissä (keuhkojen keskus- ja perifeerinen, kohdunkaulan/välikarsina, vatsa-lantio ja selkäydin/paraspinaalinen) IV-varjoaineen käyttöä suositellaan, mutta se jätetään hoitavan lääkärin harkinnan varaan. SBRT-protokollana tämä tutkimus edellyttää IGRT:n käyttöä, rutiininomaisena varmistusmenetelmänä on kartiosäde-CT (CBCT), jossa käytetään erityisesti asennettua kV-kuvausta.

Kohdetilavuuden ja riskialttiiden elinten määrittely (OAR):

Se tehdään käyttämällä RTOG-ääriviivaohjeita, vaurioon luodaan enimmäisintensiteetin projektiotilavuus (MIP) elimissä, joissa on huomattavaa sisäistä liikettä (esim. keuhkovauriot), fuusio diagnostisen kuvantamisen, kuten PET/CT:n kanssa, tehdään rajaamisen yhteydessä. vakavien leesioiden esiintyminen on mahdotonta.

Hoidon suunnittelu:

Yleisiä ohjeita ovat seuraavat:

• Useat samantasoiset tai ei-tasoiset sädejärjestelyt ovat hyväksyttäviä.
• Pieniä etäpesäkkeitä hoidettaessa tulee huomioida vähintään 3 cm:n kenttämitta.
• Reseptimääräistä isodoosia suurempia annoksia (eli hotspotteja) tulee manipuloida, jotta ne tapahtuvat tavoitteen sisällä.

SBRT:n suunnitteleminen lähellä aikaisempaa sädehoitoa, kun SBRT:n toimittaminen useisiin metastaaseihin on myrkyllistä aiemmin säteilytettyjen määrien läheisyydessä, on hieman haastavaa. German Society of Radiation Oncology (DEGRO) teki vuonna 2021 monikeskusanalyysin, joka sisälsi potilaat, joilla oli primaarisia ja sekundaarisia keuhkokasvareita, jotka on altistettu uudelleensäteilylle SBRT:llä samoihin tai lähellä kohdevolyymeihin. Se osoitti uudelleensäteilytyksen toteutettavuuden ja turvallisen myrkyllisyysprofiilin, AAPM TG-101 -raportin annosrajoitusten tarkka noudattaminen varmistetaan. Uudelleensäteilytetyt määrät rajataan parhaalla mahdollisella simulointiasetuksella ja toistettavuudella, aiemman käsittelyn suunnitelmat yhdistetään päällekkäisiin määriin minimoidakseen mahdollisimman paljon.

Normaalien kudosrakenteiden muodonmuutos Näiden rajojen tarkistamiseksi:

Elinten on oltava muotoiltuja siten, että voidaan luoda sopivat tilavuushistogrammit.

Annostoleranssi OAR:lle: noudatetaan vuonna 2019 julkaistujen SABR-konsortion ohjeiden mukaisesti.

Tiedonkeruu:

Väestötiedot: ikä, sukuhistoria, komorbiditeetti, luokka, vaihe

Esikäsittelyn arviointi:

Laboratorio-, radiologiset ja patologiset tiedot, kuten aiemmin mainittiin.

Vasteen arviointi: fyysisellä tutkimuksella ja vakiokuvauksella (CT Rintakehän, vatsan ja lantion varjolla ja Luuskannaus tai PET/CT, muita erityisiä tekniikoita voidaan käyttää tarvittaessa), se noudattaa RECIST 1.1 -kriteerejä.

Kuva: Kumppanikaavio, joka näyttää hoidon ja satunnaistamisen etenemissuunnitelman. g) Mahdollinen riski: Akuutit sädehoidon haittatapahtumat pisteytetään RTOG:n akuutin säteilysairastuvuuden kriteerien mukaan, joka on yleisimmin käytetty rutiinikäytännössä.

(Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Radiation Therapy Oncology Groupin (RTOG) ja Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön (EORTC) toksisuuskriteerit. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 30. maaliskuuta; 31(5):1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.) Myöhäiset vaikutukset raportoidaan haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE v5.0) mukaisesti: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 SBRT:hen liittyvät haittatapahtumat metastaasien hoidossa riippuvat käsiteltyjen etäpesäkkeiden sijainnista sekä ympäröivien normaalien kudosten altistumisesta. Kaikissa hoidetuissa etäpesäkkeissä esiintyy todennäköisesti väsymystä, jonka pitäisi olla ohimenevää ja kestää < 8 viikkoa. Muut haittatapahtumat liittyvät todennäköisesti spesifiseen metastaattiseen paikkaan, joka saa SBRT:tä, kuten ruokatorven tulehdus ja keuhkotulehdus keuhkovaurioiden hoidossa, punoitus ja hiustenlähtö luisten kohtien hoidossa sekä ruoansulatuskanavaan liittyvät ruuansulatuskanavan häiriöt.

Systeemisen hoidon komplikaatiot: niistä keskustellaan Monitieteisessä tiimikokouksessa ennen hoitoprotokollaan kirjaamista, potilaille on myös tiedotettava niistä, tähän tutkimukseen sisällytettävässä tietoisen suostumuslomakkeessa on erityinen osio, jossa kerrotaan mahdolliset annetun systeemisen hoidon sekä sädehoidon sivuvaikutukset.

h) Ensisijaiset tulosparametrit:

• Progression vapaa eloonjääminen (PFS) ja kokonaisvasteprosentti (ORR) i) Toissijaiset tulosparametrit:
• Kokonaiseloonjääminen (OS)
• Elämänlaadun mittaukset (QoL) molempien käsien potilaiden kesken seurantajakson aikana käyttäen Breast Cancer Treatment Outcome Scale (BCTOS) -varmennettua kyselylomaketta.

• Hoitoon liittyvien toksisuuksien esiintyminen ja asteet molempien käsien potilailla seurantajakson aikana.

  j) Otoskoko: Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida ekstrakraniaalista oligometastaattista rintasyöpää sairastavien potilaiden etenemistä vapaata eloonjäämistä, jotka saavat joko systeemistä hoitoa tai ablatiivista sädehoitoa normaalin systeemisen hoidon lisäksi suhteessa 1:1. Perustuu aikaisempiin tutkimuksiin; Glemarec G et ai. (2023) & Trovo M et al., (2018), yhden vuoden taudin etenemisvapaa eloonjääminen oli 93 % ja 75 % pelkällä systeemisellä hoidolla (ryhmä 1) ja paikallisella ablatiivisella hoidolla (ryhmä 2), joten meidän on tutkittava 70 potilasta ryhmää kohden. . Tätä lukua kompensoidaan 5 %:lla epäillyistä menetyksistä, joten lopullinen otoskoko on 75 potilasta ryhmää kohden (yhteensä 150 rintasyöpäpotilasta), jotta nollahypoteesi voidaan hylätä. Tämän nollahypoteesin testiin liittyvä tyypin I virhetodennäköisyys on 0,05 ja tyypin Ц virhe oli 0,2. Näytteen koko laskettiin käyttämällä Med calc -tilastopaketin versiota (18.2.1) (34, 35).

  k) Tilastollinen analyysi: Tietojen hallinta ja analysointi suoritetaan käyttämällä yhteiskuntatieteiden tilastopakettia (SPSS) vs. 28. Numeerisista tiedoista tehdään yhteenveto käyttämällä tarvittaessa keskiarvoja ja keskihajontoja tai mediaaneja ja alueita. Kategoriset tiedot kootaan numeroina ja prosentteina. Numeerisen datan normaaliteetti tutkitaan Kolmogrov-Smirnov-testillä ja Shapiro-Wilk-testillä. Normaalijakautuneiden numeeristen muuttujien vertailut kahden ryhmän välillä tehdään Studentin t-testillä, kun taas ei-normaalijakautuneiden numeeristen muuttujien vertailut tehdään Mann-Whitneyn testillä. Chi-neliön tai Fisherin testejä käytetään verrattaessa ryhmiä kategorisista tiedoista tarpeen mukaan.

Kaplan-meire-menetelmää käytetään arvioimaan kokonaiseloonjäämistä ja etenemisvapaata eloonjäämistä. Kokonaiseloonjäämisaika lasketaan diagnoosipäivästä kuolemaan tai viimeiseen seurantaan. Vaikka etenemisvapaa eloonjääminen lasketaan hoidon aloituspäivästä etenemispäivään. Eloonjäämiskäyrien välisten erojen tilastollinen merkitsevyys arvioidaan log-rank-testillä. Cox-regressioanalyysi tehdään selviytymisaikaan vaikuttavien riippumattomien prognostisten muuttujien arvioimiseksi. Kaikki testit ovat kaksipuolisia. P-arvoja < 0,05 pidetään merkittävinä.

10-aikasuunnitelma (milloin alkaa / milloin odotetaan päättyvän / milloin julkaistaan) Alkaa: huhtikuu 2023 Arvioitu päättymisaika: maaliskuu 2025 Arvioitu julkaisupäivä: lokakuu 2025 11-Eettisen toimikunnan hyväksyntä:

• Tämä tutkimus aloitetaan Institutional Review Boardin ja eettisen tutkimuskomitean hyväksynnän jälkeen.
• Tutkimuspöytäkirja esitellään Kairon yliopiston National Cancer Instituten sädehoitoosaston tieteelliselle eettiselle komitealle.
• Potilaiden tiedot esitetään anonyymisti yksityisyyttä ja luottamuksellisuutta suojaten.
• Tutkimuksen tarkoitus ja luonne selitetään jokaiselle potilaalle ennen tutkimukseen ottamista. Jokaiselta potilaalta tai ensimmäisen asteen sukulaiselta hankitaan tietoinen kirjallinen suostumus ennen ilmoittautumista.