Terapia dirigida por metástases para câncer de mama oligometastático

Objetivos.

Objetivos primários:

• Avaliação do resultado (sobrevida livre de progressão) de pacientes com câncer de mama oligometastático extracraniano que recebem tratamento sistêmico padrão em comparação com pacientes que recebem radioterapia ablativa além do tratamento sistêmico

Objetivos secundários:

• Melhorando a qualidade de vida de pacientes com câncer de mama oligometastático (OMBC)
• Garantir um perfil de toxicidade seguro entre os pacientes que recebem SBRT nos locais metastáticos, além do tratamento SOC versus pacientes que recebem tratamento SOC sozinho.

Metodologia de Estudo:

1. Desenho do estudo: ensaio clínico randomizado.
2. População do estudo e condição da doença: Pacientes adultas do sexo feminino, com câncer de mama oligometastático comprovado patologicamente e radiologicamente, apresentando-se ao Instituto Nacional do Câncer, Universidade do Cairo.

3. Antecedentes e características demográficas:

   Pacientes adultas (>18 anos), egípcias, do sexo feminino, que se apresentam para tratamento no Instituto Nacional do Câncer, Universidade do Cairo. Um consentimento informado detalhado será assinado; a contracepção adequada é obrigatória durante o tratamento sistêmico e de radioterapia.

4. Critério de inclusão:

i) Pacientes do sexo feminino com idade entre 18 e 70 anos. ii) Evidência patológica de câncer de mama, qualquer grau, qualquer estágio T. iii) Evidência radiológica (pelo menos) de atividade metastática com número máximo de 5 lesões extracranianas.

iv) Status de desempenho ≤ 2 v) Nenhuma condição pré-existente que possa proibir a radioterapia. e) Critérios de exclusão i) Gestantes e lactantes. ii) Radioterapia prévia no(s) local(is) afetado(s) em menos de um ano. iii) Doenças ativas do tecido conjuntivo (por exemplo, artrite reumatóide). iv) Progressão para doença metastática generalizada. v) Casos com metástase cerebral

f) Intervenções (em detalhes):

Avaliação pré-tratamento:

Estudos laboratoriais:

Hemograma completo, funções hepáticas e renais e marcadores tumorais (CA15-3, CEA e CA-125)

Estudos de imagem:

Sonomamografia inicial para avaliação de doença local (ressonância magnética da mama deve ser feita sempre que indicado, por exemplo, pacientes jovens com tecido mamário denso: ACR C&D).

Exame metastático para estabelecer o status oligometastático: TC de tórax, abdômen e pelve com contraste com cintilografia óssea ou PET/TC, técnicas de imagem mais sofisticadas a serem realizadas em caso de falha das modalidades para estabelecer o status metastático (por exemplo, ressonância magnética dinâmica do fígado em casos cuja imagem convencional não consegue confirmar a natureza de uma suspeita de lesão focal hepática).

Diagnóstico patológico: biópsia Tru-Cut, core-cut ou excisional de massa mamária primária suspeita, também biópsia central de local suspeito de metástase, sempre que indicado.

Plano de tratamento:

Os pacientes serão randomizados em 2 braços: (FIG.A) i) Braço A (intervencionista) ii) Braço B (controle)

• O braço intervencionista receberá terapia dirigida por metástase (MDT) usando radioterapia corporal estereotáxica (SBRT) para lesões oligometastáticas inicialmente junto com tratamento sistêmico padrão (SOC) de acordo com critério da decisão da equipe multidisciplinar.
• O braço de controle receberá apenas o SOC.
• O controle locorregional para o primário será feito nos casos com doença regressiva ou resposta completa conforme critérios RECIST 1.1.

O cronograma de radiação no Braço A será o seguinte:

Recomenda-se que o SBRT seja concluído em no máximo 3 semanas desde o início da primeira sessão. Nem todas as metástases precisam receber radioterapia no mesmo dia, o tratamento assistido por IGRT é obrigatório, a expansão do PTV será decidida separadamente para cada local tratado.

Os pacientes receberão fração única, 3 frações ou 5 frações de SBRT de acordo com o local tratado da seguinte forma (dados do protocolo NRG BR-002 e da conferência ASTRO 2022):

Osso (periférico e espinhal): 18-24Gy/S.S ou 30Gy/3fx ou 35Gy/5fx Fígado: 45-60Gy/3fx ou 40-60Gy/5fx Pulmão: 50-60Gy/3fx (a tolerância das costelas deve ser atendida) ou 50- 60Gy/5fx Outros (por exemplo, Adrenais e gânglios linfáticos): de acordo com a tolerância dos órgãos de risco, geralmente 30Gy/3Fx ou 40-60Gy/5fx

Configuração e simulação do tratamento:

Todos os pacientes serão submetidos a planejamento de tratamento baseado em TC com imobilização adequada e posição de configuração confortável. Tomografias computadorizadas de alta resolução devem ser obtidas com espessura de corte uniforme ≤ 3 mm. Ao tratar metástases múltiplas, como pulmão e extremidades, pode ser necessário variar a posição de tratamento (ou seja, simulação com braços para cima e braços para o lado). O uso de contraste IV será necessário para metástases hepáticas e nodais. Para outras metástases (pulmão central e periférico, cervical/mediastinal, abdome-pélvico e espinhal/paraespinhal), o uso de contraste intravenoso é incentivado, mas ficará a critério do médico assistente. Como um protocolo SBRT, este estudo requer o uso de IGRT, TC de feixe cônico (CBCT) usando uma imagem kV especialmente montada será o método de verificação de rotina.

Delineamento do volume alvo e órgãos em risco (OARs):

Isso será feito usando as diretrizes de contorno RTOG, um volume de projeção de intensidade máxima (MIP) será criado em lesões situadas em órgãos com movimento interno notável (por exemplo, lesões pulmonares), a fusão com imagens de diagnóstico como PET/CT será feita quando o delineamento de lesões macroscópicas é inviável.

Planejamento de tratamento:

As diretrizes gerais incluem o seguinte:

• Múltiplos arranjos de feixes coplanares ou não coplanares são aceitáveis.
• Uma dimensão mínima do campo de 3 cm deve ser observada durante o tratamento de pequenas metástases.
• Doses superiores à isodose prescrita (ou seja, pontos críticos) devem ser manipuladas para ocorrerem dentro do alvo.

Planejar volumes de SBRT próximos à radioterapia anterior com toxicidade de administração de SBRT para múltiplas metástases próximas a volumes previamente irradiados é um pouco desafiador. Uma análise multicêntrica da Sociedade Alemã de Radiação Oncológica (DEGRO) foi realizada em 2021 e incluiu pacientes com tumores pulmonares primários e secundários que foram submetidos à reirradiação usando SBRT para volumes alvo iguais ou próximos. Mostrou viabilidade de reirradiação e perfil de toxicidade seguro, sendo garantida a estreita adesão às restrições de dose feitas pelo relatório AAPM TG-101. Os volumes re-irradiados serão delineados com a melhor configuração de simulação e reprodutibilidade possíveis, os planos de tratamento anteriores serão fundidos com volumes sobrepostos para serem minimizados tanto quanto possível.

Contorno de estruturas de tecidos normais Para verificar cada um desses limites:

Os órgãos devem ser contornados de modo que possam ser gerados histogramas de volume apropriados.

Tolerância à Dose aos OARs: será seguida conforme as diretrizes do consórcio SABR publicadas em 2019.

Coleção de dados:

Dados demográficos: Idade, histórico familiar, comorbidade, série, estágio

Avaliação pré-tratamento:

Dados laboratoriais, radiológicos e patológicos conforme mencionado anteriormente.

Avaliação da resposta: por exame físico e imagens padrão (TC de tórax, abdômen e pelve com contraste e cintilografia óssea ou PET/CT, outras técnicas específicas podem ser utilizadas quando indicadas), seguirá os critérios RECIST 1.1.

Fig: Diagrama de Consorte mostrando o roteiro de tratamento e randomização g) Possível risco: Os eventos adversos agudos da radioterapia serão pontuados de acordo com os critérios de morbidade aguda por radiação RTOG, que é o mais comumente usado na prática de rotina.

(Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Critérios de toxicidade do Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG) e da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 30 de março de 1995; 31(5):1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.) Os efeitos tardios serão relatados de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 Os eventos adversos relacionados ao SBRT para o tratamento de metástases dependem da localização das metástases tratadas, bem como da exposição dos tecidos normais circundantes. Para todas as metástases tratadas, é provável que ocorra fadiga e deve ser transitória, com duração < 8 semanas. É provável que outros eventos adversos estejam relacionados à localização metastática específica que recebe SBRT, como esofagite e pneumonite durante o tratamento de lesões pulmonares, eritema e alopecia no tratamento de locais ósseos e distúrbios gastrointestinais em volumes relacionados ao trato digestivo.

Complicações do tratamento sistêmico: serão discutidas na reunião da equipe multidisciplinar antes da inscrição no protocolo de tratamento, os pacientes também deverão ser informados sobre elas, o termo de consentimento informado para inclusão neste estudo terá uma seção especial para indicar as possíveis efeitos colaterais do tratamento sistêmico administrado, bem como da radioterapia.

h) Parâmetros de desfecho primário:

• Sobrevivência livre de progressão (PFS) e taxa de resposta geral (ORR) i) Parâmetros de resultados secundários:
• Sobrevivência global (SG)
• Medições de qualidade de vida (QV) entre pacientes de ambos os braços durante o período de acompanhamento usando o questionário verificado da Breast Cancer Treatment Outcome Scale (BCTOS).

• Ocorrência e graus de toxicidades relacionadas ao tratamento entre pacientes de ambos os braços durante o período de acompanhamento.

  j) Tamanho da amostra: Este estudo tem como objetivo avaliar a sobrevida livre de progressão de pacientes com câncer de mama oligometastático extracraniano recebendo tratamento sistêmico padrão ou radioterapia ablativa, além do tratamento sistêmico padrão, com proporção de 1:1. Com base em estudos anteriores; Glemarec G et al. (2023) e Trovo M et al., (2018), a sobrevida livre de progressão em 1 ano foi de 93% e 75% para tratamento sistêmico isolado (grupo 1) e tratamento ablativo local (grupo 2), respectivamente, portanto, precisamos estudar 70 pacientes por grupo . Este número será compensado em 5% pelas suspeitas de perdas, portanto o tamanho final da amostra será de 75 pacientes por grupo (total de 150 pacientes com câncer de mama) para poder rejeitar a hipótese nula. A probabilidade de erro Tipo I associada ao teste desta hipótese nula é 0,05 e o erro tipo Ц foi 0,2. O tamanho da amostra foi calculado usando o pacote estatístico Med calc versão (18.2.1) (34, 35).

  k) Análise estatística: O gerenciamento e análise dos dados serão realizados utilizando Statistical Package for Social Sciences (SPSS) vs. Os dados numéricos serão resumidos usando médias e desvios padrão ou medianas e intervalos, conforme apropriado. Os dados categóricos serão resumidos como números e porcentagens. Os dados numéricos serão explorados quanto à normalidade usando o teste de Kolmogrov-Smirnov e o teste de Shapiro-Wilk. As comparações entre dois grupos para variáveis ​​numéricas com distribuição normal serão feitas usando o teste t de Student, enquanto para variáveis ​​numéricas com distribuição não normal, as comparações serão feitas pelo teste de Mann-Whitney. Os testes de qui-quadrado ou de Fisher serão usados ​​para comparação entre os grupos em relação aos dados categóricos, conforme apropriado.

O método Kaplan-meire será usado para estimar a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão. A sobrevida global será calculada a partir da data do diagnóstico até a data do óbito ou do último acompanhamento. Embora a sobrevida livre de progressão seja calculada a partir da data de início do tratamento até a data da progressão. As diferenças entre as curvas de sobrevivência serão avaliadas quanto à significância estatística com o teste log-rank. A análise de regressão de Cox será feita para avaliar variáveis ​​​​prognósticas independentes que afetam o tempo de sobrevivência. Todos os testes serão bilaterais. Valores de P <0,05 serão considerados significativos.

10-Plano de prazo (quando começar/quando previsto terminar/quando publicar) Início em: abril de 2023 Prazo previsto para término: março de 2025 Data prevista para publicação: outubro de 2025 11-Aprovação do comitê de ética:

• Este estudo será iniciado após aprovação do Conselho de Revisão Institucional e do Comitê de Ética em Pesquisa.
• O protocolo do estudo será apresentado ao Comitê de Ética Científica do Departamento de Radioterapia do Instituto Nacional do Câncer - Universidade do Cairo.
• Os dados dos pacientes serão apresentados anonimamente com proteção de privacidade e confidencialidade.
• O objetivo e a natureza do estudo serão explicados a cada paciente antes de sua inclusão no estudo. Um consentimento informado por escrito será obtido de cada paciente ou de um parente de primeiro grau antes da inscrição.