Terapia dirigida a metástasis para el cáncer de mama oligometastásico

Objetivos:

Objetivos principales:

• Evaluación del resultado (supervivencia libre de progresión) de pacientes con cáncer de mama oligometastásico extracraneal que reciben tratamiento sistémico estándar en comparación con pacientes que reciben radioterapia ablativa además del tratamiento sistémico

Objetivos secundarios:

• Mejora de la calidad de vida de los pacientes con cáncer de mama oligometastásico (OMBC)
• Garantizar un perfil de toxicidad seguro entre los pacientes que reciben SBRT en los sitios metastásicos además del tratamiento SOC frente a los pacientes que reciben tratamiento SOC solo.

Metodología de estudio:

1. Diseño del estudio: ensayo controlado aleatorio.
2. Población de estudio y enfermedad Condición: Pacientes mujeres adultas, con cáncer de mama oligometastásico patológica y radiológicamente probado, que se presentan en el Instituto Nacional del Cáncer de la Universidad de El Cairo.

3. Antecedentes y características demográficas:

   Pacientes egipcias adultas (>18 años) que se presentan para recibir tratamiento en el Instituto Nacional del Cáncer de la Universidad de El Cairo. Se firmará un consentimiento informado detallado, la anticoncepción adecuada es imprescindible durante el tratamiento sistémico y de radioterapia.

4. Criterios de inclusión:

i) Pacientes mujeres de 18 a 70 años. ii) Evidencia patológica de cáncer de mama, cualquier grado, cualquier estadio T. iii) Evidencia radiológica (al menos) de actividad metastásica con un número máximo de 5 lesiones extracraneales.

iv) Estado funcional ≤ 2 v) No existen condiciones preexistentes que puedan prohibir la radioterapia. e) Criterios de exclusión i) Mujeres embarazadas y lactantes. ii) Radioterapia previa al sitio afectado en menos de un año. iii) Enfermedades activas del tejido conectivo (por ejemplo, artritis reumatoide). iv) Progresión a enfermedad metastásica generalizada. v) Casos con metástasis cerebral

f) Intervenciones (en detalles):

Evaluación previa al tratamiento:

Estudios de laboratorio:

CBC, funciones hepáticas y renales y marcadores tumorales (CA15-3, CEA y CA-125)

Estudios de imagen:

Sonomamografía inicial para evaluar la enfermedad local (la resonancia magnética de mama debe realizarse cuando esté indicado, por ejemplo, pacientes jóvenes con tejido mamario denso: ACR C&D).

Estudio metastásico para establecer el estado oligometastásico: tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis con contraste con gammagrafía ósea o PET/CT, técnicas de imagen más sofisticadas que se deben realizar en caso de que las modalidades no puedan establecer el estado metastásico (p. ej., resonancia magnética dinámica del hígado en casos las cuales las imágenes convencionales no logran confirmar la naturaleza de una sospecha de lesión focal hepática).

Diagnóstico patológico: biopsia Tru-Cut, corte central o escisión de una masa mamaria primaria sospechosa, también biopsia central del sitio metastásico sospechoso cuando esté indicado.

Plan de tratamiento:

Los pacientes serán asignados aleatoriamente a 2 grupos: (FIG.A) i) Grupo A (intervencionista) ii) Grupo B (control)

• El brazo intervencionista recibirá terapia dirigida a metástasis (MDT) utilizando radioterapia corporal estereotáxica (SBRT) para lesiones oligometastásicas inicialmente junto con tratamiento sistémico estándar (SOC) según el criterio de la decisión del equipo multidisciplinario.
• El brazo de control recibirá SOC solo.
• El control locorregional al primario se realizará en casos con enfermedad regresiva o respuesta completa según criterios RECIST 1.1.

El programa de radiación en el brazo A será el siguiente:

Se recomienda completar la SBRT en no más de 3 semanas desde el inicio de la primera sesión. No todas las metástasis necesitan recibir radioterapia el mismo día, el tratamiento asistido por IGRT es imprescindible, la expansión del PTV se decidirá por separado para cada sitio tratado.

Los pacientes recibirán una fracción única, 3 fracciones o 5 fracciones de SBRT según el sitio tratado de la siguiente manera (datos del protocolo NRG BR-002 y la conferencia ASTRO 2022):

Hueso (periférico y columna vertebral): 18-24 Gy/S.S o 30 Gy/3fx o 35 Gy/5fx Hígado: 45-60 Gy/3fx o 40-60 Gy/5fx Pulmón: 50-60 Gy/3fx (se debe cumplir la tolerancia de las costillas) o 50- 60Gy/5fx Otros (p. ej. suprarrenales y ganglios linfáticos): según la tolerancia de los órganos de riesgo, normalmente 30Gy/3Fx o 40-60Gy/5fx

Configuración y simulación del tratamiento:

Todos los pacientes se someterán a una planificación del tratamiento basada en TC con una inmovilización adecuada y una posición cómoda. Las tomografías computarizadas de alta resolución deben obtenerse con un espesor de corte uniforme de ≤ 3 mm. Cuando se tratan metástasis múltiples, como las de un pulmón y las extremidades, puede ser necesario variar la posición del tratamiento (es decir, simulación con los brazos hacia arriba y hacia los lados). Será necesario el uso de contraste intravenoso para las metástasis hepáticas y ganglionares. Para otras metástasis (pulmón central y periférica, cervical/mediastínica, abdominopélvica y espinal/paraespinal), se recomienda el uso de contraste intravenoso, pero se dejará a criterio del médico tratante. Como protocolo SBRT, este estudio requiere el uso de IGRT, la TC de haz cónico (CBCT) utilizando una imagen de kV especialmente montada será el método de verificación de rutina.

Delineación del volumen objetivo y los órganos en riesgo (OAR):

Se realizará utilizando las pautas de contorno RTOG, se creará un volumen de proyección de máxima intensidad (MIP) en la lesión situada en órganos con movimiento interno notable (por ejemplo, lesiones pulmonares), se realizará fusión con imágenes de diagnóstico como PET/CT cuando se delinee de lesiones macroscópicas no es factible.

Planificación del tratamiento:

Las pautas generales incluyen lo siguiente:

• Se aceptan múltiples disposiciones de haces coplanares o no coplanares.
• Se debe observar una dimensión de campo mínima de 3 cm durante el tratamiento de metástasis pequeñas.
• Las dosis superiores a la isodosis prescrita (es decir, los puntos críticos) deben manipularse para que se produzcan dentro del objetivo.

Planificar SBRT cerca de volúmenes de radioterapia anteriores con la toxicidad de administrar SBRT a múltiples metástasis en estrecha proximidad a volúmenes previamente irradiados es un poco desafiante. En 2021, la Sociedad Alemana de Oncología Radioterápica (DEGRO) realizó un análisis multicéntrico que incluyó pacientes con tumores pulmonares primarios y secundarios que habían sido sometidos a reirradiación mediante SBRT al mismo volumen objetivo o cerca de él. Demostró la viabilidad de la reirradiación y un perfil de toxicidad seguro; se garantizará el estricto cumplimiento de las restricciones de dosis establecidas en el informe AAPM TG-101. Los volúmenes reirradiados se delinearán con la mejor configuración y reproducibilidad de simulación posibles, los planes de tratamiento previo se fusionarán con volúmenes superpuestos para minimizarlos tanto como sea posible.

Contorno de estructuras de tejido normales Para verificar cada uno de estos límites:

Los órganos deben tener un contorno que permita generar histogramas de volumen apropiados.

Tolerancia de dosis a OAR: se seguirán las directrices del consorcio SABR publicadas en 2019.

Recopilación de datos:

Datos demográficos: Edad, antecedentes familiares, comorbilidad, grado, estadio.

Evaluación previa al tratamiento:

Datos de laboratorio, radiológicos y patológicos como se mencionó anteriormente.

Evaluación de respuesta: mediante examen físico e imágenes estándar (TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste y gammagrafía ósea o PET/CT, se pueden utilizar otras técnicas específicas cuando esté indicado), seguirá los criterios RECIST 1.1.

Fig: Diagrama de consorte que muestra la hoja de ruta del tratamiento y la aleatorización g) Posible riesgo: los eventos adversos agudos de la radioterapia se calificarán de acuerdo con los criterios de morbilidad por radiación aguda del RTOG, que es el más comúnmente utilizado en la práctica habitual.

(Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Criterios de toxicidad del Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG) y de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 30 de marzo de 1995; 31(5):1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.) Los efectos tardíos se informarán según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v5.0) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 Los eventos adversos relacionados con la SBRT para el tratamiento de metástasis dependen de la ubicación de las metástasis tratadas, así como de la exposición de los tejidos normales circundantes. En todas las metástasis tratadas, es probable que se produzca fatiga, que debe ser transitoria y durar < 8 semanas. Es probable que otros eventos adversos estén relacionados con la ubicación metastásica específica que recibe SBRT, como esofagitis y neumonitis durante el tratamiento de lesiones pulmonares, eritema y alopecia en el tratamiento de sitios óseos y malestar gastrointestinal en volúmenes relacionados con el tracto digestivo.

Complicaciones del tratamiento sistémico: serán discutidas en la reunión del equipo multidisciplinario previo a la inscripción en el protocolo de tratamiento, también se requiere que los pacientes sean informados sobre ellas, el formulario de consentimiento informado para su inclusión en este estudio tendrá una sección especial para indicar las posibles efectos secundarios del tratamiento sistémico administrado, así como de la radioterapia.

h) Parámetros de resultado primario:

• Supervivencia libre de progresión (SSP) y tasa de respuesta general (TRO) i) Parámetros de resultado secundarios:
• Supervivencia global (SG)
• Mediciones de calidad de vida (CdV) entre pacientes de ambos brazos durante el período de seguimiento utilizando el cuestionario verificado de la Escala de resultados del tratamiento del cáncer de mama (BCTOS).

• Aparición y grados de toxicidades relacionadas con el tratamiento entre pacientes de ambos brazos durante el período de seguimiento.

  j) Tamaño de la muestra: este estudio tiene como objetivo evaluar la supervivencia libre de progresión de pacientes con cáncer de mama oligometastásico extracraneal que reciben tratamiento sistémico estándar o radioterapia ablativa además del tratamiento sistémico estándar, con una proporción de 1:1. Basado en estudios previos; Glemarec G et al. (2023) y Trovo M et al., (2018), la supervivencia libre de progresión a 1 año fue del 93% y 75% para el tratamiento sistémico solo (grupo 1) y el tratamiento ablativo local (grupo 2), respectivamente, por lo que necesitamos estudiar 70 pacientes por grupo. . Este número será compensado en un 5% por las pérdidas sospechadas, por lo que el tamaño de muestra final será de 75 pacientes por grupo (150 pacientes con cáncer de mama en total) para poder rechazar la hipótesis nula. La probabilidad de error tipo I asociada con la prueba de esta hipótesis nula es 0,05 y el error tipo Ц fue 0,2. El tamaño de la muestra se calculó utilizando la versión del paquete estadístico Med calc (18.2.1) (34, 35).

  k) Análisis estadístico: la gestión y el análisis de datos se realizarán utilizando el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales (SPSS) vs. 28. Los datos numéricos se resumirán utilizando medias y desviaciones estándar o medianas y rangos, según corresponda. Los datos categóricos se resumirán como números y porcentajes. Se explorará la normalidad de los datos numéricos mediante la prueba de Kolmogrov-Smirnov y la prueba de Shapiro-Wilk. Las comparaciones entre dos grupos para variables numéricas distribuidas normalmente se realizarán mediante la prueba t de Student, mientras que para variables numéricas no distribuidas normalmente, las comparaciones se realizarán mediante la prueba de Mann-Whitney. Se utilizarán pruebas de chi cuadrado o de Fisher para comparar entre los grupos con respecto a datos categóricos, según corresponda.

Se utilizará el método de Kaplan-meire para estimar la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión. La supervivencia global se calculará desde la fecha del diagnóstico hasta la fecha de muerte o el último seguimiento. Mientras que la supervivencia libre de progresión se calculará desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de progresión. Se evaluará la significación estadística de las diferencias entre las curvas de supervivencia con la prueba de rangos logarítmicos. Se realizará un análisis de regresión de Cox para evaluar variables de pronóstico independientes que afectan el tiempo de supervivencia. Todas las pruebas serán bilaterales. Los valores de p <0,05 se considerarán significativos.

10-Plan de tiempos (cuándo comenzar/cuándo se espera terminar/cuándo publicar) Inicio desde: abril de 2023 Tiempo esperado de finalización: marzo de 2025 Fecha esperada de publicación: octubre de 2025 11-Aprobación del comité de ética:

• Este estudio se iniciará después de la aprobación de la Junta de Revisión Institucional y el Comité de Investigación Ética.
• El protocolo del estudio se presentará al Comité de Ética Científica del Departamento de Radioterapia del Instituto Nacional del Cáncer - Universidad de El Cairo.
• Los datos de los pacientes se presentarán de forma anónima con protección de privacidad y confidencialidad.
• El objetivo y la naturaleza del estudio se explicarán a cada paciente antes de su inclusión en el estudio. Se obtendrá un consentimiento informado por escrito de cada paciente o de un familiar de primer grado antes de la inscripción.