全身性硬化症患者の石灰沈着治療における局所メタ重亜硫酸ナトリウムの安全性と有効性 (Cal-23)

1. 背景：

   皮膚石灰沈着症は、皮膚および皮下組織におけるカルシウムの沈着です。 これは、全身性硬化症 (SSc) の一般的かつ衰弱性の症状であり、疾患の経過を通じてこれらの患者の 4 人に 1 人が罹患します。 SSc における石灰沈着は、手、特に指、および指の内部、最も一般的には利き手の親指または人差し指に最も頻繁に発生します。 SSc における石灰沈着は、痛み、カルシウム沈着周囲の軟組織の腫れ、感染が重なった潰瘍、または変形を引き起こす可能性があり、生活の質に重大な影響を与える可能性があります。

   皮膚石灰沈着症の治療は困難で失敗することが多く、SSc 患者のニーズは依然として満たされていません。 大規模な前向きランダム化比較試験は実施されていないため、証拠は主に小規模な遡及研究、症例シリーズ、および症例報告から得られます。 局所または経口水酸化アルミニウム、局所または病変内チオ硫酸ナトリウム、病変内コルチコステロイド、カルシウムチャネル遮断薬、ミノサイクリン、ビスホスホネート、および外科的切除などのさまざまな薬剤に対する反応は、依然としてほとんど満足のいくものではありません。

   局所的、病変内および静脈内（IV）チオ硫酸ナトリウムは、皮膚カルシウム沈着障害の治療法として研究されています。 カルシウム関連疾患の治療におけるチオ硫酸ナトリウムのメカニズムは、多因子であると考えられています。 カルシウムをチオ硫酸カルシウム塩に変換し、カルシウムの溶解度を高めることによって作用すると考えられています。 さらに、血管拡張作用、抗酸化作用、抗炎症作用を持つ硫化水素の生成を増加させる可能性があり、血管石灰化を直接阻害する可能性があります。

   メタ重亜硫酸ナトリウム (SM) は、消毒剤、抗酸化剤、保存剤として使用される無機化合物で、酸素と反応すると、シュウ酸カルシウムの凝集やカルシウム結石の形成を阻害する同様の能力を持つチオ硫酸ナトリウムの代謝物である硫酸ナトリウムになります。 2016年、皮膚異栄養性石灰沈着症患者4名（SSc患者1名、皮膚筋炎患者2名、乳がん後の放射線皮膚炎患者1名）に初めて局所25%SMが使用され、サイズ、紅斑、痛みの大幅な減少が示された。 著者らは、局所SMがカルシウム沈着を溶解し、局所的な血管拡張と創傷治癒を促進する可能性があると仮説を立てた。 それ以来、メタ重亜硫酸ナトリウムの局所使用は、皮膚石灰沈着症の治療のための安価で安全で有望な新薬として報告されています。

   強皮症臨床試験コンソーシアム (SCTC) 石灰沈着ワーキンググループを代表して、我々は、エリア範囲、密度、解剖学的位置を考慮して、SSc 患者の手に影響を与える石灰沈着の重症度を評価するための新しい X 線撮影スコアリング システムを開発および検証しました。 この採点システムは実現可能であり、クラス内相関係数 (ICC) が .93 (.89-.97) および .89 であり、評価者内および評価者間で優れた信頼性を備えていることがわかりました。 (.86-.92)、それぞれ。 私たちは、39 人の患者と 19 人の患者の検証コホートを対象とした最近の研究で、X 線撮影による石灰沈着スコアリング システムの優れた評価者間信頼性を確認し、時間の経過に伴う変化を検出するその有用性を実証しました。SSc における石灰沈着は通常、時間の経過とともに進行します。 この同じ研究では、この放射線スコアリングシステムで測定したところ、1年間の追跡調査で患者の80％が無治療で石灰沈着の悪化または変化が見られませんでした。

   石灰沈着は、効果的な治療法がなく、頻繁に起こる衰弱性の進行性のSSc合併症であることを考慮すると、石灰沈着の潜在的な治療法の安全性と有効性をテストする、新たな結果尺度を用いた臨床試験が正当化される。

2. 主な目的/副次的な目的:

   私たちの主な目的は、次の主要評価項目と副次評価項目を使用して研究を実施することです。

   主要エンドポイント:

   • 手に影響を与える石灰沈着を有する SSc 患者に 1 日 2 回適用される局所 25% SM の安全性と忍容性を評価する。
   • 4 か月にわたる石灰沈着負荷の安定化または石灰沈着の X 線撮影による進行の軽減における、局所 25% SM とプラセボの有効性を評価する。

   二次エンドポイント:

   • Mawdsley 石灰沈着アンケートの変化に対する局所 25% SM の効果、および 4 か月にわたる石灰沈着の重症度の患者および医師の評価を評価する。
   • 超音波による石灰沈着のサイズの変化に対する局所 25% SM の効果を評価するため。

   石灰沈着のある SSc 患者のテープ剥離により血管損傷のマーカーの存在を評価する。

3. 仮説：

   我々は、SCTC放射線スコアリングシステムによって測定される石灰沈着の負担を安定させるために、局所SMがSSc患者の石灰沈着の治療に有益である可能性があると仮説を立てています。

4. 研究デザイン:

   この前向きプラセボ対照試験には、SSc と身体検査で触知でき、手の X 線写真で測定可能な手の石灰沈着性病変を少なくとも 1 つ有する患者 20 名が登録されます。 各被験者は治験薬による治療が開始される1か月前にスクリーニング評価を受けます。 各被験者には、局所用 25% SM またはプラセボ クリームを 1 日 2 回盲目的に自己塗布するよう指示されます。 フォローアップの対面評価は 4 か月間実施され、遵守を確保し治験薬を提供するために毎月遠隔医療でフォローアップ訪問が行われます。

5. 調査対象母集団：

   この研究の母集団は、身体検査で触知でき、手の X 線写真で測定可能な、手に少なくとも 1 つの石灰沈着性病変の証拠がある成人 SSc 患者で構成されます。 包含基準と除外基準が他の場所で入力されています。

6. 治療の説明:

   各被験者は無作為に割り付けられ、濃度25％の小児用コールドクリーム（油中水型エマルジョン）で調製したSMまたはプラセボを1日2回局所的に盲目的に自己塗布するよう指示され、耐えられる範囲で継続する。 局所吸収を改善するために、ビニール手袋が各患者に提供されます。 患者は、クリームの使用例と使用方法に関する学習セッションに参加します。 患者様には治療の際に参考にしていただけるよう、詳しい説明をさせていただきます。

7. 評価の説明:

   SSc を含む病歴: 過去または現在の重大な病気、現在の処方薬または非処方薬 (ビタミンやハーブ製品を含む)、およびアレルギーや薬に対する特異な反応の病歴が登録時に記録されます。 年齢、性別、人種、喫煙状況、RPの発症および最初の非RP症状から定義される罹患期間、SScの皮膚サブタイプ、内臓の関与、SSc特異的および抗リン脂質を含む自己抗体を含む人口統計および臨床データ抗体が記録されます。

   身体検査：スクリーニング時、ベースライン時、および研究終了時に医師によって完全な身体検査が実施されます。

   バイタルサイン: 収縮期および拡張期の血圧、心拍数、体温 (℃) は、スクリーニング時、ベースライン時、および 4 か月後に 5 分間座った後に測定されます。 異常な臨床徴候や症状がある場合には、バイタルサインも評価する必要があります。

   臨床検査: 妊娠可能な女性に対するルーチンの血液臨床検査 CBC、CMP、妊娠尿検査の測定と評価のための血液および尿サンプルは、スクリーニング時と研究終了時に収集されます。

   テープストリッピング：皮膚サンプルは、SM またはプラセボによる局所治療を開始する前に、手の同じ部位で 5 枚の標準 D-Squame® サンプリング ディスク (Cuderm、ダラス、米国) を利用するテープストリッピング技術を使用して採取されます。結論。

   石灰沈着の放射線検査: 説明は別の場所に記載されています

   超音波検査 (米国): 説明は別の場所に入力されています。

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire (MCQ): 説明は別の場所に入力されています。

   患者と医師の全体的な評価: 説明は別の場所に入力されています。

8. 安全性の監視と報告 安全性: 研究中の安全性の主な評価は、有害事象の発生です。

   有害事象 (AE): AE は、治験薬に関連するかどうかに関係なく、臨床試験中に被験者に発生するあらゆる望ましくない医療経験です。 AE には、併発する病気、怪我、またはその他の付随する対象の健康障害、および臨床的意義があるとみなされる場合の異常な検査所見が含まれる場合があります。 AE には、既存の症状や状態の悪化、またはプロトコールで義務付けられた手順のために発生する治療後の出来事も含まれる場合があります。

   重篤な有害事象 (SAE): SAE は、任意の用量で発生し、以下のいずれかの結果をもたらす AE です。

   • 死
   • 生命を脅かすAE
   • 入院または既存の入院の延長
   • 持続的または重大な障害/無能力
   • 先天異常/先天異常

   さらに、死亡に至らない可能性がある、生命を脅かす可能性がある、または入院を必要とする重要な医療事故は、適切な医学的判断に基づいて対象を危険にさらし、結果のいずれかを防ぐために医学的/外科的介入が必要となる可能性がある場合、重大であるとみなされる場合があります。上にリストされています。

9. 統計的考慮事項:

   統計分析：

   対象となるすべての変数の記述統計量と度数分布は、カテゴリ変数の場合は割合 (%) として、連続変数の場合は平均 ± 標準偏差または中央値 (範囲) としてレポートされます。 ベースラインと 4 か月の差および 95% 信頼区間は、スコア化された結果 (X 線スコア、VAS による医師の総合評価、および生活の質の測定) に対して計算されます。 有効性の主要評価項目である、ベースラインから 4 か月後の来院までの X 線写真によって評価された石灰沈着負荷の平均変化および標準偏差については、スチューデントの t 検定を使用します。 X 線写真における石灰沈着の平均変化率は、次の式で計算されます：（1 年目の XR スコア - ベースライン XR スコア）/時間。 XR スコアは次のように定義されます: 各手に影響する 22 の重み付けされたエリアのスコアの合計: % エリア カバレッジ (0 ～ 100) X 密度 (1 ～ 3) X 各エリアの重み。(19)

   サンプルサイズの計算:

   私たちは、実験対象ごとに 1 つの対照を使用して、独立した対照と実験対象からの連続応答変数の研究を計画しています。 以前の研究では、各被験者グループ内の応答は標準偏差 3.2 で正規分布していました。 実験平均値と対照平均値の真の差が 4.2 である場合、実験群と対照群の母平均が確率的に等しいという帰無仮説を棄却するには、10 人の実験被験者と 10 人の対照被験者を研究する必要があります (パワー) 0,8。 この帰無仮説の検定に関連するタイプ I の誤り確率は 0.05 です。

10. 治療のリスク 治療の主なリスクは、他のクリームや局所治療の使用に伴う二次的なリスクと同じです。参加者は治療部位に灼熱感、痛み、アレルギーを経験する場合があります。 これらの副作用のいずれかが発生した場合、参加者は私たちのチームの皮膚科医のメンバーによって評価されます。

しかし、自己免疫患者の皮膚石灰化の治療にメタ重亜硫酸ナトリウムクリームを使用することを含むすべての出版された研究の最良の科学的証拠が分析された2022年のレビューでは、合計7人の患者のうち、いずれも有害な症状を示した人はいませんでした。したがって、これまでの現在の証拠によれば、この局所治療の使用により副作用が現れる確率は非常に低く、つまり 0.1% 未満、または 1000 人に 1 人未満です。このクリームを使っている人。